Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en Estados Unidos, ha mostrado que una enzima hasta ahora poco conocida, en realidad inhibe la inflamación en los vasos sanguíneos. La investigación ofrece un camino potencial para el tratamiento de DADA2, una enfermedad inflamatoria de los vasos sanguíneos en niños que es similar a la enfermedad de Kawasaki, según publican en la revista Science Advances.

Todo esto es bastante inexplorado porque durante mucho tiempo, fue una enzima muy incomprendida, reconoce Sonia Sharma, profesora asociada de LJI y autora principal del nuevo estudio.

Pero demostramos que la actividad metabólica de esta enzima, ADA2, es muy importante para restringir el sistema inmune tanto en las células vasculares como en las células inmunes.

El laboratorio de Sharma se dedica a descubrir los primeros orígenes celulares y moleculares de la inflamación. Su trabajo la ha llevado a centrarse en las células del estroma, que pueden iniciar la inflamación como resultado del daño celular, la transformación o la infección.

Este grupo de células incluye las células endoteliales que recubren su sistema vascular. Debido a que las células endoteliales están en contacto constante con su sangre, están en una buena posición para dar la alarma cuando detectan virus, bacterias, células tumorales o daños en los tejidos. Este tipo de detección temprana se denomina respuesta inmune innata y constituye la base de la inflamación posterior.

“Creemos que la capacidad de las células del estroma para detectar las amenazas patógenas tempranas es probablemente muy importante para coordinar y desarrollar inicialmente la magnitud, duración y calidad de la respuesta inmunológica posterior, dice Sharma,  y determinar en última instancia si la respuesta inmunológica es de naturaleza protectora o patógena”.

Sharma y sus colegas observaron un grupo de genes de enfermedades humanas no caracterizadas vinculadas a enfermedades autoinmunes similares al lupus que causan inflamación sistémica de múltiples órganos o vasculitis. Todas las enfermedades estaban relacionadas con mutaciones de un solo gen, pero en la mayoría de los casos nadie había descubierto exactamente cómo cada mutación afecta el sistema inmune innato.

Para el nuevo estudio, los investigadores preguntaron si alguno de los genes vinculados a la enfermedad juega un papel en cómo las células del estroma responden a las amenazas al iniciar una respuesta inmune innata.

Su búsqueda los condujo a una enzima llamada ADA2, que está mutada en la enfermedad por deficiencia de ADA2 (DADA2), y cuya pérdida estimuló una respuesta inmune innata robusta en las células endoteliales deficientes en ADA2 y en los glóbulos blancos llamados monocitos.

Los investigadores estaban intrigados. Aunque ADA2 estaba implicado como un marcador biológico para la infección y la inflamación, ADA2 no se considera un jugador funcional en el sistema inmune. En cambio, esta proteína con actividad enzimática metabólica se consideró en su mayoría redundante con su primo, ADA1, que descompone las moléculas inmunomoduladoras llamadas nucleósidos de purina. Sharma dice que ADA2 fue malentendido.

“Durante mucho tiempo, ADA2 fue ignorado, nadie pensó que hiciera nada,  dice Sharma. Lo que sabemos ahora es que tanto ADA1 como ADA2 juegan un papel mucho más matizado en la regulación de la bioactividad de los nucleósidos de purina, que son potentes moléculas de señalización para el sistema inmune”.

De hecho, dos estudios de 2014 vincularon la pérdida genética de ADA2 con la afección inflamatoria DADA2, que es un síndrome de vasculitis de inicio en la infancia. El nuevo estudio le dio a Sharma el ímpetu para investigar más a fondo el papel funcional de ADA2 en la inflamación.

Sharma y sus colegas demostraron que la actividad de la enzima ADA2 inhibe naturalmente la respuesta inmune innata al restringir la producción de una citocina llamada interferón beta tipo 1. Aunque el interferón beta tipo 1 es una molécula protectora contra las infecciones virales y el cáncer, demasiado interferón beta tipo 1 causa inflamación dañina, como se observa en DADA2 y lupus.

El nuevo hallazgo del laboratorio de Sharma es el primero en mostrar que la actividad enzimática metabólica de ADA2 puede desempeñar un papel en la regulación de la inflamación vascular. “La pérdida de ADA2 impulsa la desregulación metabólica que a su vez impulsa la desregulación inmune y la inflamación, por lo que lo que identificamos fue un nuevo eje inmunometabólico”, apunta Sharma.

De este modo, el papel de ADA2 en la enfermedad tenía sentido. Sharma dice que una mejor comprensión de ADA2 y el metabolismo de nucleósidos de purina puede abrir la puerta a nuevas terapias para tratar DADA2 y otros tipos de inflamación sistémica de múltiples órganos. Ella cree que atacar las raíces de estas enfermedades probablemente requerirá un enfoque de terapia génica o trasplantes de médula ósea para reconstituir ADA2 en pacientes que no pueden producir la enzima por sí mismos.

“Creo que nuestro estudio sugiere que se debe buscar el tratamiento más simple para corregir la desregulación metabólica; en última instancia, debemos reconstituir esta actividad enzimática particular en los pacientes”, señala.

En el futuro, Sharma planea seguir estudiando la función ADA2 en células humanas y desarrollar modelos in vivo de deficiencia de ADA2. También ve un vínculo entre la investigación ADA2 y los estudios COVID-19.

El laboratorio de Sharma está estudiando actualmente cómo el nuevo coronavirus puede infectar las células endoteliales del estroma y otras células involucradas en la estimulación de la respuesta inmune innata del cuerpo.

Esperan arrojar luz sobre cómo la patogénesis viral está relacionada con complicaciones vasculares y el Síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) recientemente descrito, que tiene similitudes con la enfermedad de Kawasaki y DADA2. Al rastrear la actividad de ADA2 y los niveles de nucleósidos de purina en la sangre de pacientes con COVID-19, el laboratorio de Sharma puede ver si el virus realmente está apuntando al sistema vascular.

“Estamos estudiando pacientes con COVID ahora para ver si la actividad de ADA2 o los nucleósidos de purina cambian”, concluye Sharma.

agosto 10/2020 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

Las pautas internacionales para el tratamiento del asma recomiendan que los médicos encuentren la dosis mínima efectiva que pueda controlar los síntomas, sin embargo, a los pacientes con asma se les recetan cada vez dosis más altas de medicamentos.

Un estudio del Imperial College de Londres publicado en PLOS Medicine apunta que la reducción de las dosis de medicamentos no aumenta las exacerbaciones del asma y puede reducir significativamente los costos de los medicamentos.

Más de 5,4 millones de personas reciben tratamiento para el asma en el Reino Unido y los medicamentos para el asma comprenden el 13 % de los costos totales de prescripción de atención primaria. Además, el uso prolongado y las dosis más altas de medicamentos se asocian con un mayor riesgo de efectos adversos sistémicos y altos costos.

Para comprender los síntomas, los diagnósticos y los patrones de prescripción, la doctora Chloe Bloom, del Imperial College de Londres, y sus colegas realizaron un estudio observacional basado en la población, accediendo a los registros de salud electrónicos de atención primaria de 508 459 pacientes con asma tratados en el Reino Unido entre 2001-2017.

Utilizando códigos clínicos para el asma, los investigadores evaluaron una cohorte de usuarios habituales de prevención del asma, analizando los cambios en los medicamentos recetados para el asma y los resultados de salud posteriores para 31 379 pacientes que dejaron de tomar sus medicamentos recetados para el asma.

Los corticosteroides inhalados son el segundo medicamento más recetado, lo que sugiere la posibilidad de reducir los costos considerablemente con una disminución adecuada entre los pacientes con asma. Además, abandonar solo la mitad de todos los pacientes adecuados que toman medicamentos de agonista beta de acción prolongada (LABA) podría ahorrar alrededor de 17 millones de libras esterlinas (unos 19 millones de euros), lo que equivale al 2 % del presupuesto para el asma del Reino Unido.

Esta investigación es solo el segundo estudio en el mundo real que compara pacientes reducidos con controles y una de las principales fortalezas es la inclusión de una población de estudio representativa a nivel nacional y un gran tamaño de muestra. Sin embargo, los investigadores tenían una capacidad limitada para rastrear qué medicamentos recetados se dispensaron y cumplieron, una pregunta que puede ser importante para futuros estudios.

Según los autores, “aunque las pautas clínicas recomiendan la reducción del tratamiento, descubrimos que sucedió con poca frecuencia. La reducción de la terapia con ICS o complementaria no pareció empeorar los resultados de salud, pero sí pareció un ahorro significativo en los costos”.

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Mucho más pequeño que su contraparte, el cromosoma X, el cromosoma Y se ha reducido drásticamente durante 200 millones de años de evolución. Incluso aquellos que lo estudian han usado la palabra “debilucho” para describirlo, y aun así continúa.

Un artículo de opinión publicado en la revista Trends in Genetics describe una nueva teoría, llamada ‘hipótesis Y persistente’, para explicar por qué el cromosoma Y puede ser más resistente de lo que parece.

“En general, se cree que el cromosoma Y está protegido de la extinción al tener funciones importantes en la determinación del sexo y la producción de esperma, lo que, si se traslada a otro lugar del genoma, indicaría su desaparición”, explica el coautor Paul Waters, profesor de Universidad de Nueva Gales del Sur, en Australia.

“Proponemos que el futuro del cromosoma Y es seguro porque lleva genes ejecutores que son fundamentales para la progresión exitosa de la meiosis masculina, y a diferencia de otros genes en el Y, estos verdugos se autorregulan”, añade.

Durante la meiosis, los organismos que se reproducen sexualmente forman gametos haploides (óvulos y espermatozoides), cada uno de los cuales contiene solo una copia de cada cromosoma. Lo hacen a través de una ronda de replicación del genoma seguida de dos rondas consecutivas de división celular. Este proceso meiótico está estrictamente regulado para evitar infertilidad y anomalías cromosómicas.

Un paso de la meiosis requiere el silenciamiento de los cromosomas X e Y durante una ventana específica. “Es importante destacar que el cromosoma Y tiene genes que regulan este proceso, una característica que se conoce desde hace años”, dice la coautora Aurora Ruiz-Herrera, profesora de la Universidad Autónoma de Barcelona en España.

“Creemos que portar estos genes es lo que protege al cromosoma Y de la extinción. Los genes que regulan el proceso de silenciamiento, los genes Zfy, se denominan genes ‘verdugos’ –añade–. Cuando estos genes se activan en el momento y lugar incorrectos durante la meiosis, son tóxicos y ejecutan el espermatozoide en desarrollo. Básicamente actúan como su propio juez, jurado y verdugo, y al hacerlo, protegen al Y de la pérdida”.

El cromosoma Y está presente en todas las especies de mamíferos, excepto en unas pocas. Contribuciones importantes para comprender el cromosoma Y provienen de observar los mamíferos raros que no siguen las reglas, por ejemplo, un puñado de especies de roedores.

“Siempre he creído firmemente que la comparación de sistemas inusuales es informativa para otros sistemas, señala Waters. La determinación de los requisitos previos comunes para la pérdida rara de cromosomas Y nos permitió construir una hipótesis sobre cómo persisten los cromosomas Y en la mayoría de las especies”.

La colaboración entre Waters y Ruiz-Herrera, con base en medio mundo de distancia, comenzó a dar sus frutos durante la pandemia de COVID-19. “A principios de este año, elaboramos una solicitud de subvención para examinar aspectos del silenciamiento del cromosoma X durante la meiosis”, dice Waters.

“Después del cierre de nuestros laboratorios, decidimos incluir nuestras discusiones en un artículo de revisión, añade. No teníamos idea de que tropezaríamos con un mecanismo tan intuitivo para explicar por qué el cromosoma Y de mamífero ha persistido en la mayoría de las especies”.

En el futuro, los investigadores planean observar más de cerca cómo evolucionaron los genes verdugos y ver cómo están regulados desde perspectivas evolutivas y funcionales.

“La Y de mamífero ha sido tomada como un símbolo de masculinidad, no solo en la cultura popular sino también en la comunidad científica –señala Ruiz-Herrera–. A pesar de eso, muchos han proyectado que, dado suficiente tiempo, se perderá eventualmente. Sin embargo, proponemos que el cromosoma Y puede escapar a este destino fatal. Para que nuestros colegas masculinos puedan respirar tranquilos: ¡el cromosoma Y persistirá!“.

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La pobreza, el racismo y la desigualdad hacen que los más vulnerables, entre ellos los pueblos indígenas, tengan menos posibilidades de sobrevivir si se enferman de COVID-19, ha advertido recientemente  la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Los datos recogidos hasta ahora en diferentes países apuntan a grandes diferencias tanto en el nivel de contagio como en la gravedad de la enfermedad según el nivel socioeconómico y la raza.

El director de emergencias de la OMS, Michael Ryan, ha señalado que es necesario contar con datos desagregados recopilados más “sistemáticamente“, aunque ha recordamos que está claro que “estos factores en particular conducen a malos resultados”.

“Todavía no se sabe si tu etnia o genética te hace más susceptible al COVID-19. Lo que no está en duda es que si por tu etnia, si porque eres indígena, si porque vives en la pobreza, si has vivido durante años sin un buen acceso a los servicios de salud, si tienes enfermedades previas como diabetes e hipertensión derivadas del estilo de vida causado por la pobreza, el resultado es mucho peor y el acceso a los servicios sanitarios es mucho más lento, más tarde y con menos nivel de sofisticación“, ha explicado Ryan.

En el caso de los indígenas, el experto ha asegurado que tanto los que viven en sus territorios tradicionales, como los de la cuenca del Amazonas o los de los barrios urbanos, tienen menos acceso a la salud y, por lo tanto, un mayor riesgo de contraer la enfermedad y sufrir complicaciones.

“Son muchos los indígenas que viven en zonas peri urbanas, y por lo mismo sufren las mismas enfermedades y vulnerabilidades que los demás pobres en las ciudades, pero en muchos países estas poblaciones son una gran proporción de la gente que no tiene acceso a la salud debido a la pobreza y, también hay que decirlo, por el racismo”, ha insistido.

El doctor Ryan ha recalcado que todos, sin excepción, deben tener acceso a la salud en América Latina y en el resto del mundo y que se necesita hacer algo más sistemático a largo plazo para reducir la inequidad. “Estas desigualdades que ocurren y se ven durante periodos largos, al final se ven reflejadas en malos resultados cuando aparecen enfermedades como el COVID-19″, ha concluido.

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Un equipo de investigadores de la Universidad Estatal de Michigan, la Universidad de Michigan y el Dartmouth College, en Estados Unidos,  es el primero en demostrar que los placebos reducen los marcadores cerebrales de la angustia emocional incluso cuando las personas saben que están tomando uno.

“Solo piense: ¿Qué pasaría si alguien tomara una pastilla de azúcar sin efectos secundarios dos veces al día después de ver un corto y convincente video sobre el poder de los placebos y se logre una reducción del estrés como resultado? Estos resultados aumentan esa posibilidad”, reflexiona el autor principal del trabajo, Darwin Guevarra.

Los nuevos hallazgos, publicados en la revista científica Nature Communications, probaron cuán efectivos son los placebos no engañosos (cuando una persona sabe que está recibiendo un placebo) para reducir la actividad cerebral emocional.

“Los placebos se tratan de la mente sobre la materia. Los placebos no engañosos nacieron para que se pudieran usar en la práctica rutinaria. Así que en lugar de prescribir una serie de medicamentos para ayudar a un paciente, se le podría dar un placebo, decirle que puede ayudarle y es probable que, si cree que puede, lo haga“, detalla otro de los autores, Jason Moser.

Para probar los placebos no engañosos, los investigadores mostraron a dos grupos separados de personas una serie de imágenes emocionales a través de dos experimentos. Los miembros del grupo de placebo no engañoso leyeron sobre los efectos del placebo y se les pidió que inhalaran un aerosol nasal de solución salina. Se les dijo que el ‘spray nasal’ era un placebo que no contenía ingredientes activos pero que ayudaría a reducir sus sentimientos negativos si creían que lo haría. Los miembros del grupo de control de comparación también inhalaron el mismo aerosol de solución salina, pero se les dijo que el aerosol mejoraba la claridad de las lecturas fisiológicas que los investigadores estaban registrando.

El primer experimento encontró que los placebos no engañosos redujeron la angustia emocional de los participantes, según lo informado por ellos mismos. Es importante destacar que el segundo estudio demostró que los placebos no engañosos redujeron la actividad eléctrica del cerebro reflejando cuánta angustia siente alguien por los eventos emocionales, y la reducción de la actividad cerebral emocional ocurrió en solo un par de segundos.

“Estos hallazgos proporcionan un apoyo inicial de que los placebos no engañosos no son meramente un producto de un sesgo de respuesta, es decir, que le dicen al experimentador lo que quiere oír, sino que representan efectos psicobiológicos genuinos”, concluye uno de los responsables del estudio, Ethan Kross.

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Referencia:

Guevarra, D.A., Moser, J.S., Wager, T.D. et al. Placebos without deception reduce self-report and neural measures of emotional distress. Nat Commun 11, 3785 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17654-y

Al visualizar la replicación del coronavirus en una célula huésped infectada, investigadores pueden haber respondido a una pregunta sobre cómo los componentes del coronavirus, sintetizados recientemente, pueden incorporarse a los virus totalmente infecciosos. Su trabajo descubre una estructura específica de coronavirus en las células que puede ser un objetivo para estrategias antivirales muy necesarias contra esta familia de virus.

Los coronavirus replican sus grandes genomas en el citoplasma de la célula huésped. Lo hacen transformando las membranas de la célula huésped en peculiares vesículas de doble membrana (DMV). El ARN viral recién hecho necesita ser exportado de estos DMV al citosol para ser empaquetado en formas completas e infecciosas del virus. Hasta la fecha, sin embargo, no se han detectado aperturas al citosol en los compartimentos de replicación de las DMV.

Tratando de comprender cómo se exporta el ARN viral desde los DMV sellados, estos investigadores utilizaron la tomografía electrónica para visualizar la etapa intermedia de la infección de una célula por el coronavirus de la hepatitis del ratón, utilizada en lugar del SARS-CoV-2 debido a las limitaciones de bioseguridad para los estudios de microscopía crioelectrónica ‘in situ’.

Identificaron una estructura en forma de corona específica de un coronavirus (un poro molecular que abarca las dos membranas del DMV) que probablemente desempeñe un papel durante la liberación de ARN del compartimento. En trabajos posteriores, utilizando muestras preestablecidas de células infectadas por el SARS-CoV-2, demostraron que la estructura también está presente en los DMV inducidos por el SARS-CoV-2.

Los autores “suponen” que esta estructura puede ser un complejo genérico con un papel fundamental en el ciclo de replicación de los coronavirus, facilitando la exportación de ARN viral recién sintetizado de los DMV al citosol. “Aunque el modo exacto de funcionamiento de este poro molecular aún está por dilucidar, puede ofrecer un objetivo general de droga específica para coronavirus”, concluyen.

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