Un estudio preliminar sugiere cierta utilidad del interferón inhalado en la COVID-19; en su forma inyectable se sigue investigando combinado con otros fármacos.

Fue uno de los primeros fármacos en reposicionarse frente al SARS-CoV-2, como consecuencia lógica de su uso en la anterior epidemia causada por otro coronavirus, el MERS-CoV. El interferón también se incluyó entre los elegidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en su ensayo solidario que buscaba llevar los tratamientos con más posibilidades curativas a todo el mundo.

También ha sido el último en descartarse en ese estudio internacional. Los resultados iniciales del Solidarity de la OMS concluyeron que ninguno de los fármacos ensayados (hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, remdesivir ni interferón) lograba un efecto sobre la mortalidad de los pacientes COVID.

El interferón que analizaba el estudio de la OMS se inyectaba a los pacientes, lo que explicaría que en su forma inhalada hayan surgido nuevas evidencias de posible utilidad.

Así lo sugiere un nuevo estudio en fase II publicado en The Lancet Respiratory Medicine, donde se concluye que el interferón beta-1a inhalado parece favorecer la mejoría clínica en pacientes hospitalizados con la COVID-19.

El trabajo, que se llevó a cabo en nueve hospitales británicos, analizó a 101 adultos ingresados por la infección por SARS-CoV-2  que recibieron el interferón beta-1a inhalado diariamente mediante un nebulizador o bien placebo a lo largo de dos semanas. En los días 15-16, las probabilidades de mejoría clínica se duplicaron en el grupo de interferón. Al día 28, fueron tres veces mayores.

El grupo que recibió el tratamiento tenía un 79 % menos riesgo de desarrollar una enfermedad grave o morir. El fármaco no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de ingreso hasta recibir el alta de los pacientes.

Uno de los autores del estudio, Tom Wilkinson, profesor de la Universidad de Southampton, afirma sobre estos resultados que ?confirman nuestra creencia de que el interferón beta, un fármaco ampliamente conocido y cuyo uso en su forma inyectable está aprobado para otras indicaciones, puede tener el potencial como fármaco inhalado para restaurar respuesta inmune pulmonar y acelerar la recuperación de la COVID-19?. Wilkison explica que la presentación nebulizada aporta concentraciones locales altas de la proteína inmune, que refuerza las defensas pulmonares en lugar de dirigirse a mecanismos virales específicos. ?Esto podría tener ventajas adicionales al tratar la infección por COVID-19 cuando ocurre junto con la infección por otros virus respiratorios, como el de la gripe o el virus respiratorio sincitial (RSV) que bien puede encontrarse en los meses de invierno?.

La mayoría de los pacientes estudiados (66, de 101) requerían oxigenoterapia al iniciarse el estudio. Ahora, estos investigadores también están evaluando la efectividad del tratamiento en casos de la COVID que aún no han requerido ingresar en el hospital.

Nathan Peiffer-Smadja, del Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Bichat-Claude Bernard, en París, expone en un comentario sobre este estudio, en el que no ha participado, una posible explicación de los resultados negativos obtenidos en el ensayo Solidarity en pacientes con la COVID-19 (de los que un 8 % recibieron ventilación mecánica) con el interferón beta-1a inyectable subcutáneo es que esta vía de administración no dirige el fármaco a los pulmones, ?lo que sí ocurre con la administración inhalada?.

En el ensayo aleatorizado Solidarity se estudió el interferón beta 1a en unos 4 000 pacientes, la mayoría de los tratados recibieron el interferón de forma subcutánea, cuya farmacocinética no es igual a la forma intravenosa.

Para Wilkinson, los datos aportados en su trabajo son prometedores e invitan a seguir estudiando el interferón inhalado (fórmula que no está aprobada comercialmente) en nuevos ensayos clínicos más amplios: “A pesar del gran número de ensayos clínicos en curso para el tratamiento de la COVID-19, se han identificado pocos medicamentos antivirales contra el SARS-CoV-2″.

Entre las escasas opciones antivíricas (más allá del remdesivir) que parecen ofrecer cierta eficacia en el contexto de ensayo se encuentra un cóctel farmacológico que incluye interferón, junto a ribavirina y lopinavir/ritonavir. En otro estudio en The Lancet, se ha observado que administrado en la mediana de los cinco días desde el inicio de síntomas reduce la carga viral y se asocia a mejoría clínica.

Estos y otros trabajos confirman que el interferón tiene un papel importante en el mecanismo fisiopatológico del SARS-CoV-2, como muestran los recientes descubrimientos sobre cómo el nuevo coronavirus causa un efecto similar al generado por la disminución del patrón de interferón tipo I y tipo III en células bronquiales humanas infectadas y en modelo experimental de hurón. También el reciente descubrimiento de que la expresión en el epitelio corneal del interferón de tipo III (IFN-1) y su receptor (IFN1R1) evitaría la replicación del SARS-CoV-2 en la córnea, a modo de un antivírico natural.

noviembre 19/2020 (Diario Médico)

La tasa de mortalidad para los pacientes mayores de 40 años es casi el triple respecto a la población general cuando el hospitalizado por coronavirus padece además enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), según los resultados de un estudio dirigido por investigadores españoles a partir de miles de historias clínicas analizadas con inteligencia artificial y procesamiento del lenguaje natural.

La investigación coordinada por José Luis Izquierdo, del Hospital de Guadalajara, y Joan B. Soriano y Julio Ancochea, del Hospital La Princesa de Madrid, ha contado con el soporte de Savana, la plataforma de inteligencia artificial que acelera y expande la investigación médica. Asimismo, los pacientes con EPOC tienen mayor propensión a cardiopatía isquémica y otros factores que les ponen en riesgo por complicaciones asociadas a la COVID-19.

El estudio, titulado ?Características y pronóstico de la covid-19 en pacientes con EPOC?, se publica en Journal of Clinical Medicine  y forma parte del estudio internacional Big COVIData que puso en marcha Savana al inicio de la pandemia. Revela que el perfil del enfermo con EPOC más propenso a la infección es varón -en cuatro de cada cinco casos-, con 75 años de edad y otras patologías añadidas (diabetes, arritmias e insuficiencia cardíaca, entre otras).

Para el estudio, se partió de una muestra de datos de 1,16 millones de pacientes en Castilla-La Mancha, posteriormente filtrados y analizados de forma anonimizada entre el 1 de enero y el 10 de mayo con la tecnología EHRead de Savana, implantada ya en una decena de países en Europa y Norteamérica, que utiliza machine learning (aprendizaje automático) y procesamiento del lenguaje natural para la lectura de las anotaciones que miles de profesionales sanitarios recogen cada día en las historias clínicas.

Hospitalización elevada

?Una de las principales preocupaciones que tuvimos cuando aparecieron los primeros casos de covid-19 era conocer cuál iba a ser su impacto en las patologías respiratorias crónicas. Pronto supimos que la gravedad era mayor en hipertensos, diabéticos o con enfermedad cardiovascular. Este estudio supone una de las series más amplias de la literatura médica sobre el impacto de la COVID-19 en pacientes con EPOC utilizando Big data e inteligencia artificial?, explica José Luis Izquierdo Alonso, jefe de Neumología del Hospital de Guadalajara.

Del total de pacientes involucrados en el estudio, algo más de 31 600 padecían EPOC y de ellos 793 resultaron contagiados por el coronavirus. En población sin EPOC y con la COVID-19, la cifra se situó en 13 546. De los resultados se desprende que los enfermos de EPOC muestran tasas más altas de diagnóstico de la COVID-19 (2,51 %) que la población mayor de 40 años sin patología respiratoria (1,16 %).

Sus tasas de hospitalización se sitúan en el 40 % frente a poco más del 31 % y los porcentajes de mortalidad de quienes ingresan en el hospital por la COVID-19 casi se triplican cuando hay EPOC: 9,3 % frente al 3,4 %. En cuanto al perfil del paciente con EPOC más propenso de contagiarse, los datos desvelan que se trata de un varón en el 83 % de los casos, con una media de edad de 75 años frente a los 66 de la población general con coronavirus. Muestran mayor prevalencia de comorbilidad o enfermedades añadidas que quienes solo tienen coronavirus, y fuman con mayor asiduidad. La neumonía fue el diagnóstico más común entre los pacientes con EPOC hospitalizados a causa del coronavirus (59 %). El 19 % presentaba infiltraciones pulmonares sugestivas de neumonía e insuficiencia cardíaca.

?La principal conclusión -resume Izquierdo- es que los pacientes con EPOC tienen el doble de riesgo de contraer la enfermedad y cuando esto ocurre tres veces más posibilidades de fallecer. Esto no debe servir para generar angustia sino para extremar las medidas de autoprotección, especialmente con los contactos, pero sin prescindir de una vida activa, ya que mantener una actividad física regular es muy importante para el control de la enfermedad?.

Controversia sobre inhaladores

Este estudio coincide con una revisión de quince estudios publicada en European Respiratory Review por un equipo de la Universidad británica de Manchester que corrobora que tener EPOC supone un mayor riesgo de contagio de la COVID-19, así como peores resultados clínicos, incluida una tasa de mayor mortalidad.

Según ese análisis, entre los mecanismos que aumentan la susceptibilidad a la infección de SARS-CoV-2 en el caso de pacientes con EPOC figura el aumento de la expresión de ECA2 pulmonar, el receptor que permite la entrada del SARS-CoV-2 en las células y que, por lo tanto, hace más susceptibles a estos pacientes. A este se suma que tienen una defensa antiviral reducida, células endoteliales disfuncionales y aumento de la coagulopatía, que pueden empeorar el curso clínico de la COVID-19.

Con respecto al debate sobre si el uso de los corticosteroides inhalados, empleados para el control de la EPOC, podrían protegerles de la COVID-19, la revisión no ha obtenido una respuesta clara: ?No hay evidencia de que protejan frente a la covid-19 ni de que estén asociados a peores resultados clínicos?. Por un lado, reducen la replicación del SARS-CoV-2 y la expresión de ECA2, mediante la disminución de la producción de interferón 1, pero, por otra parte, este descenso de interferón 1 se ha asociado a que tengan afectadas las defensas, en particular las células T”.

En cuanto a los resultados clínicos de la COVID-19 en pacientes con EPOC, la revisión de estudios de cohortes no ha demostrado que sean más o menos susceptibles de contraer la infección, pero sí que tienen un mayor riesgo de sufrir peores resultados, que incluyen la necesidad de ventilación mecánica, y mayor mortalidad, si bien dada la diversidad de estudios analizados, las tasas de fatalidad varían de forma muy llamativa entre el 1 % y el 62 %.

Aun así, un metanálisis de 11 series de casos de China y Estados Unidos halló un aumento del riesgo del 88 % entre los pacientes con EPOC infectados de requerir un ingreso en UCI o de morir por la COVID-19. El estudio con la mayor cohorte, de 13 442 pacientes atendidos en urgencias en Nueva York, encontró un riesgo aumentado de hospitalización del 1,77 y una tendencia hacia una mayor mortalidad, cifrada en un riesgo relativo de 1,08.

Otro estudio italiano, de una cohorte de 1 044 pacientes hospitalizados con EPOC, detectó que tenían un riesgo aumentado y significativo de fracaso respiratorio grave, cifrado en un riesgo relativo de 1,17. Y en España, un estudio de una cohorte longitudinal halló que presentan un 70 % más riesgo de fallecer.

Según José Luis López Campos, neumólogo y coordinador del Área EPOC de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (Separ), ?la EPOC es una enfermedad que suele presentarse en pacientes que tienen otras comorbilidades. Edad y comorbilidades son dos factores que por sí solos predisponen a la covid-19 y a padecerla de forma más grave. Además, ahora tenemos evidencia de que la EPOC también puede conducir a una evolución clínica de mayor gravedad. Por eso, debemos poner el foco en que estos pacientes sigan las recomendaciones preventivas frente a la pandemia?.

Vivir con nuevos aires

Dentro de las numerosas iniciativas puestas en marcha con motivo del Día Mundial de la EPOC, destaca la campaña #ParaVivirConAire, que, a través de las experiencias de pacientes, quiere trasladar a la población cómo viven su enfermedad. Es fruto de la colaboración entre la Federación Española de Pacientes Alérgicos y con Enfermedades Respiratorias (Fenaer) y la compañía AstraZeneca y su objetivo es aumentar la concienciación de una enfermedad tan desconocida que casi ocho de cada diez pacientes no están diagnosticados. Se estima que el 10% de la población española mayor de 40 años tendría EPOC, y que entre un 75 % y un 80 % de los pacientes no estarían diagnosticados.

La campaña se apoya en historias gráficas y vídeos con los testimonios de pacientes y de profesionales sanitarios, que explican sus esfuerzos diarios por llevar una vida mejor. En ella el psiquiatra Luis Gutiérrez Rojas hace hincapié en las repercusiones psicológicas de la EPOC, una faceta muy desconocida pues se estima que más de uno de cada cuatro experimenta síntomas de ansiedad y depresión.

Mariano Pastor Sanz, presidente de Fenaer, incide en la necesidad de una mayor visibilidad: ?El paciente con EPOC a menudo se siente muy solo y lo que necesita es un abordaje integral que incluya no solo los tratamientos farmacológicos, sino también la rehabilitación pulmonar y el apoyo psicológico?.

En esta línea, Ana Pérez, directora médica y de Asuntos Regulatorios de AstraZeneca, explica que iniciativas como #ParaVivirConAire son el mejor ejemplo de ?nuestro compromiso con la sociedad y, más específicamente, con los pacientes que sufren EPOC. En AstraZeneca, contamos también con la campaña EnEPOCElCeroCuenta, con información útil sobre la enfermedad y consejos prácticos para llevar una vida activa y huir del sedentarismo?.

Para lograr ese abordaje integral, es fundamental cuidar no solo de su salud física, sino también de la mental. Gutiérrez Rojas, psiquiatra de la Unidad de Hospitalización en Salud Mental del Hospital Clínico San Cecilio, de Granada, destaca que cualquier tipo de enfermedad crónica como la EPOC genera ?un cierto sentido de frustración que, en el caso de esta patología, se suma a la culpabilidad por su relación con el tabaco. Los estudios apuntan que uno de cada cuatro pacientes con EPOC va a sufrir ansiedad o depresión?. Por eso, ?es fundamental trabajar para dotar al paciente de herramientas que le permitan convivir con la enfermedad de la mejor manera posible y evitar sus efectos psicológicos. Cuando un paciente está bien asesorado puede afrontar la enfermedad de forma más sana, incluso en tiempos de pandemia?.

José Luis Izquierdo Alonso, profesor titular de Medicina de la Universidad de Alcalá y jefe de Neumología del Hospital de Guadalajara, añade que ?una buena salud mental va a permitir que colabore mejor en los programas de rehabilitación y actividad física y aumente la adhesión a los tratamientos?.

En el contexto actual de la pandemia, en el que, según el Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES), el 22 % de los pacientes fallecidos por la COVID-19 en España sufrían EPOC, el presidente de Fenaer indica que una encuesta realizada por su federación reveló que, durante la primera ola de la pandemia, ?casi el 50% de los pacientes que habían visto sus consultas canceladas seguían aún pendientes de una nueva fecha. Hay pacientes que pueden estar un año y medio sin visitar al especialista, con los consiguientes riesgos sobre el control de su enfermedad?.

noviembre 19/2020 (Diario Médico)

El hallazgo permitirá avanzar en el desarrollo de vacunas contra una infección que causa la muerte de 1,4 millones de personas al año.

Joaquín Sanz, investigador Ramón y Cajal en el Instituto de Biocomputación y Física de sistemas complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, ha colaborado en el descubrimiento de un nuevo mecanismo inmunológico que el bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) -patógeno causante de la tuberculosis (TB)- utiliza para reprogramar en su favor la generación de células inmunitarias en la médula ósea durante la infección.

El estudio es fruto de una colaboración entre científicos canadienses, estadounidenses, portugueses y españoles, ha estado coordinado por Maziar Divangahi, inmunólogo de la Universidad McGill, y Luis Barreiro, genetista de la Universidad de Chicago, y se ha publicado en la revista Cell.

En el artículo se describe por vez primera cómo, tras una infección por Mtb, el patógeno alcanza la médula ósea del huésped para modificar el proceso de diferenciación de las células madre ahí presentes en células sanguíneas maduras. Como resultado, la frecuencia y capacidad bactericida de las células del sistema inmunológico innato que ahí se producen se ve mermada, lo que facilita posteriores infecciones.

Dos años antes, el mismo equipo había demostrado que la exposición de las células madre de la médula ósea a la vacuna antituberculosa BCG reprograma estas células para generar una inmunidad innata mejorada contra la TB. Dichos resultados, también publicados en Cell en 2018, planteaban una cuestión clara: si la exposición de la médula a una micobacteria atenuada como es la vacuna BCG implicaba un efecto beneficioso para el huésped, ¿cuál sería el resultado de exponer la médula a una forma virulenta del patógeno? 

Primera línea de defensa

Esta pregunta se responde en el nuevo estudio, donde, utilizando el ratón como modelo de la enfermedad, el equipo demuestra que, en una etapa temprana de la infección, las bacterias se trasladan de los pulmones a la médula y reprograman las células madre para deteriorar la inmunidad innata del huésped. Esto compromete la capacidad bactericida de estas células del sistema inmune innato, que constituyen la primera línea de defensa de nuestro organismo ante subsiguientes infecciones.

El estudio subraya la importancia de las interacciones que se dan en la médula entre células madre del sistema inmune innato y microorganismos, y delinea las condiciones para que éstas generen efectos beneficiosos o perjudiciales para el huésped.

Debido a la dificultad para conseguir vacunas eficaces contra la tuberculosis, múltiples enfoques se investigan simultáneamente para luchar contra esta vieja enfermedad. En este contexto, la utilización de la inmunidad entrenada del sistema inmune innato, el cual se creía ajeno a cualquier posibilidad de entrenamiento o adquisición de memoria hasta hace poco, constituye un recurso novedoso y prometedor que el equipo detrás de este estudio está explorando.

Contra otros patógenos

La principal razón de ello es que la inmunidad entrenada tiene efectos beneficiosos no específicos, válidos contra todo tipo de patógenos, incluyendo ciertos virus respiratorios. Esta es la hipótesis fundamental detrás de varios ensayos clínicos que se encuentran en desarrollo en varios países, incluida España, representada por el instituto barcelonés Germans Trias, para determinar si la vacuna antituberculosa BCG puede mejorar el sistema inmunológico innato, no contra el propio Mtb, sino también contra el SARS-CoV-2.

Aunque el campo de la inmunidad entrenada se encuentra en su infancia, estudios multidisciplinares como este, destinado a identificar los factores asociados a inmunidad entrenada en contraposición a los que aumentan la susceptibilidad del huésped son esenciales para la consecución de tales logros.

noviembre 19/2020 (Diario Médico)

Un equipo del laboratorio de Topología del ADN (ácido desoxirribonucleico), del Instituto de Biología Molecular de Barcelona  (IBMB), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en conjunto (IBMB-CSIC), ha descubierto cómo se eliminan los nudos en las largas moléculas de ADN que constituyen los cromosomas. El estudio, publicado en The Embo Journal, muestra que es la acción coordinada de dos enzimas la que localiza y disuelve los nudos mediante cortes transitorios.

Eliminar los nudos del ADN cuando se empaqueta en cromosomas es clave para garantizar la actividad y estabilidad genética. La presencia de nudos bloquea el avance las polimerasas de ARN y, por tanto, impide la expresión de los genes. La presencia de nudos impide también que los cromosomas se separen correctamente una vez se ha replicado su ADN, lo que hace inviable la división celular.

La presencia de nudos es habitual en las larguísimas cadenas de ADN, que se empaquetan en cromosomas dentro de las células. Se ha calculado que, si se extendiera, el ADN de cada célula cubriría 2 metros de longitud. Estas cadenas contienen toda la información genética que regula la fisiología de los seres vivos. Por ello es crucial garantizar su estabilidad.

?Estos nudos pueden ser muy dañinos para la actividad y estabilidad genética, pero se sabe que existen mecanismos que minimizan el grado de anudamiento del ADN para permitir una correcta conformación y dinámica de los cromosomas?, explica el investigador Joaquim Roca, principal autor del estudio y director del laboratorio de Topología del ADN del IBMB-CSIC.

?Hemos descubierto que uno de estos mecanismos es la actividad coordinada de dos complejos macro-enzimáticos que están presentes en todo tipo de células y bacterias: la condensina y la topoisomerasa tipo-2?, detalla.

“Se sabía desde hace años que la topoisomerasa tipo-2 puede hacer y deshacer nudos en el ADN. Sin embargo, se desconocía de qué forma esta enzima era capaz de encontrar y eliminar tales nudos, puesto que las moléculas de ADN son muy largas y se encuentran muy replegadas en el minúsculo espacio del núcleo celular”, explica Roca, investigador principal del grupo.

Eso es lo que hace la condensina, que se desplaza a lo largo de las cadenas ADN para localizar y tensar los nudos. Posteriormente, la enzima topoisomerasa tipo-2 disuelve esos nudos mediante cortes transitorios en las cadenas de ADN. Este mecanismo para desanudar el ADN es fundamental para la estabilidad estructural de los cromosomas y la correcta expresión de los genes. “Parece una misión imposible, pues es como manejar un fino hilo de varios kilómetros de longitud y deshacerle todos los nudos sin sacarlo de nuestro bolsillo”, añade Roca.

“Hemos observado que, para eliminar los nudos de ADN en los cromosomas, la topoisomerasa necesita de la actividad de la condensina. En cambio, sin la condensina, la topoisomerasa produce aún más nudos y pone en riesgo la estabilidad del genoma”, cuenta Silvia Dyson, primera autora del artículo.

La condensina es un macro-complejo formado por 5 proteínas necesario para condensar y segregar correctamente los cromosomas durante la división celular. Sin embargo, la condensina se encuentra también en las células que no se dividen y su función aquí era desconocida. Recientemente se ha observado que la condensina es capaz de desplazarse a lo largo del ADN a gran velocidad y hacerlo sin abandonar su punto de partida. Como resultado, la condensina forma lazos de ADN que crecen progresivamente de tamaño, lo que permite plegar el ADN de un modo ordenado. Pero esta formación de lazos también conlleva que la condensina empuje y comprima todos los nudos que encuentra en su camino.

La topoisomerasa tipo-2 disuelve los entrecruzamientos del ADN

La topoisomerasa tipo-2 es otra enzima fascinante, dicen los científicos, ya que tiene la capacidad de pasar un segmento de ADN a través del corte transitorio que produce en otro segmento. En consecuencia, este enzima disuelve los entrecruzamientos del ADN tal como haría un mago al separar dos aros de metal. La topoisomerasa puede así disolver rápidamente nudos de ADN.

Sin embargo, cuando consideramos las largas moléculas del ADN replegadas en el núcleo celular, la topoisomerasa no puede saber si está anudando o desanudando el ADN cuando pasa un segmento a través de otro. Necesita un mecanismo que le permita encontrar los nudos. Este mecanismo lo proporciona la condensina, que al comprimir los nudos los hace visibles para la topoisomerasa.

“La condensina y la topoisomerasa tipo-2 pueden considerarse como dos auténticos nano-robots que aparecieron muy pronto en la evolución de la vida, cuando la longitud de las moléculas del ADN aumentó significativamente. La correcta coordinación entre estas dos maquinarias, para deshacer los nudos del ADN sigue siendo hoy esencial y uno de los talones de Aquiles para la viabilidad de cualquier célula”, concluye Roca.

noviembre 19/2020 (Dicyt)

Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), dirigidos por Xosé Bustelo, han descubierto una nueva ruta de señalización regulada por la molécula VAV2 que juega papeles críticos en la regulación de la masa muscular.

Un trabajo que acaba de publicarse en la revista Nature Communications, identificada una nueva ruta biológica que determina la cantidad de músculo que podemos desarrollar. El estudio ha sido coordinado por Xosé Bustelo investigador del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, centro mixto del CSIC y de la Universidad de Salamanca) y jefe de grupo del CIBER de Cáncer (CIBERONC). Además de sus funciones asociadas a ejecutar los movimientos de nuestro cuerpo y la realización de acciones de fuerza, nuestros músculos juegan un papel fundamental en el equilibrio metabólico de nuestro cuerpo.

El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por unos mensajeros de nuestro cuerpo muy especializados, denominados científicamente como hormonas, que pertenecen a la familia de la insulina. Estas hormonas dan órdenes para que se favorezca tanto la formación de nuevo músculo como el aumento de la masa muscular a lo largo del tiempo. Debido a ello, cambios en estos mensajeros o sus vías de señalización pueden determinar el crecimiento anormal del músculo, su reducción o atrofia. A pesar de ello, todavía desconocemos mucho sobre los procesos biológicos que están detrás de la generación de un ?Popeye? musculoso o una ?Olivia? con muy poco músculo.

En el trabajo presente los investigadores han descubierto una nueva ruta de señalización regulada por la molécula VAV2 que juega papeles críticos en la regulación de la masa muscular. Para realizar este hallazgo, el grupo de investigación generó dos tipos de ratones modificados genéticamente que alteraban la actividad biológica de VAV2. ?Con el primer modelo experimental, que expresaba una forma activada de VAV2, vimos que el ratón desarrollaba una gran cantidad de masa muscular. En cambio, el segundo tipo de ratón, el cual expresaba una forma poco activa de VAV2, presentaba una masa muscular muy reducida. Esto nos indicó de forma clara que esta molécula tenía que ejercer un papel crucial en la determinación de la masa molecular de nuestro organismo?, señala Xosé Bustelo, el líder científico de los grupos de investigación que llevaron a cabo este trabajo.

?Los estudios posteriores nos revelaron que la función de VAV2 era la de favorecer la acción de la insulina y hormonas relacionadas en el interior de las células del músculo. Esto, a su vez, nos llevó tras varios años de trabajo a descubrir el mecanismo específico por el cual ejercía dicha función?, añade Sonia Rodríguez Fernández, la científica que firma como primera autora en este trabajo. ?VAV2 parece funcionar, por tanto, como las espinacas de Popeye: cuando está muy activado contribuye a desarrollar mucho músculo y, cuando está poco activo, hace que disminuya la masa muscular?, añade Rodríguez Fernández.

Los investigadores también pudieron ver que los ratones que poseían mayor masa muscular mostraban unas características más sanas y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, no desarrollaban obesidad. Por el contrario, los ratones que poseían menos músculo debido a una baja actividad de VAV2 se convertían en obesos de forma espontánea y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, engordaban mucho más que los animales control. Y, asociado a ello, desarrollaban problemas típicamente vinculados con la obesidad como son, por ejemplo, la diabetes y el síndrome metabólico. ?Estos datos nos recuerdan el papel fundamental que tiene el músculo para mantener un equilibrio metabólico adecuado a largo plazo en nuestro organismo?, indica Xosé Bustelo. ?También indican que estar delgado es obviamente beneficioso para mantener nuestra salud, pero eso no es así si la pérdida de peso se hace a expensas de perder masa muscular?, indica Sonia Rodríguez Fernández.

noviembre 19/2020 (Dicyt)

Un equipo internacional ha registrado casi 25 000 conexiones (sinapsis) entre neuronas para comprender el funcionamiento del hipocampo, una región del cerebro fundamental en la memoria o el aprendizaje.

Un equipo internacional, liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha reconstruido las conexiones neuronales del hipocampo en tres dimensiones. El análisis de cerca de 25 000 conexiones entre células nerviosas permitirá comprender mejor el funcionamiento del hipocampo. Esta región del cerebro es fundamental para entender tanto cómo gestionamos la memoria, el aprendizaje y la orientación espacial como su involucración en el inicio de la enfermedad de Alzheimer y de la epilepsia del lóbulo temporal (la forma más común de epilepsia farmacorresistente).

En el cerebro humano existen millones de neuronas y cada una de ellas, a su vez, forma miles de conexiones o sinapsis con otras neuronas. Esto significa que hay billones de sinapsis en el cerebro que permiten que la información se transmita. Sin embargo, estudiar las conexiones de las neuronas es una labor compleja, debido a que solo se puede realizar mediante microscopia electrónica y debido a la escasa disponibilidad de tejido cerebral humano adecuado para su estudio.

?El hipocampo humano se compone de varias regiones conectadas entre sí, entre las que se encuentran el subículo, CA1, CA2, CA3 y el giro dentado. El presente trabajo se ha centrado en el estudio de las conexiones neuronales en CA1. Esta es la primera región del hipocampo humano que se estudia a nivel nanoscópico. Se desconoce la organización de las sinapsis en el resto de regiones?, explica Javier DeFelipe, neurobiólogo del Instituto Cajal (CSIC).

La investigación ha logrado realizar la primera descripción detallada de la organización sináptica del hipocampo humano. Un avance que ha permitido observar como las sinapsis están agrupadas de forma más compacta en unas capas del hipocampo que en otras. En cuanto a su tipología, el estudio ha desvelado que la mayoría de las sinapsis son excitadoras, es decir, son conexiones que a través de señales eléctricas generan un potencial de acción, conocido como impulso nervioso, que activa a la siguiente neurona.

Otra característica que los investigadores observaron de las conexiones entre neuronas es que se establecen principalmente con ?espinas? dendríticas. Estas estructuras microscópicas, descubiertas por el premio Nobel Santiago Ramón y Cajal, son pequeñas protuberancias o ?espinas? que se encuentran en el árbol dendrítico de ciertas neuronas.

La información obtenida a partir del análisis del hipocampo permitirá avanzar en el modelado computacional que trata de simular la actividad del cerebro humano de manera virtual. Todo ello podrá ser aplicado para comprender mejor cómo el cerebro gestiona la memoria, el aprendizaje y la orientación espacial; y cómo se ve afectado por patologías como la epilepsia o la enfermedad de Alzheimer.

Las dificultades para estudiar el cerebro humano

El estudio de las conexiones entre las neuronas presenta una gran complejidad, ya que las sinapsis solo se pueden visualizar utilizando microscopios electrónicos. En este estudio se ha utilizado un nuevo tipo de microscopio electrónico que permite hacer reconstrucciones 3D de las sinapsis del cerebro. Posteriormente, las imágenes nanoscópicas se analizan mediante la aplicación de un software desarrollado por científicos del proyecto Cajal Blue Brain, del que también forma parte los autores de este trabajo. ?Utilizando microscopios electrónicos de última generación y el programa informático EspINA se consigue la reconstrucción de las sinapsis en 3D?, añade.

Tradicionalmente se han realizado investigaciones sobre la actividad del cerebro en animales, pero ello plantea el problema de cómo extrapolar los resultados al ser humano de forma fiable. Este obstáculo ha convertido la necesidad de observar el cerebro humano de manera directa en uno de los grandes objetivos de la neurociencia. Ante este reto, un obstáculo es la escasa disponibilidad de tejido cerebral humano adecuado para el estudio de la sinapsis. En ocasiones, el tejido cerebral donado tras la muerte del individuo (tejido postmortem) puede emplearse en estudios a escala nanoscópica. Sin embargo, para que ello ocurra, es necesario que el tiempo transcurrido entre el fallecimiento de la persona y la extracción del cerebro sea inferior a cuatro horas.

En el ámbito de la investigación, las donaciones son fundamentales para entender el funcionamiento de las sinapsis en un cerebro sano y sus posibles alteraciones en un cerebro afectado por enfermedades neurológicas.

?Conocer la organización de las sinapsis en el hipocampo humano normal es fundamental para poder entender qué alteraciones existen en las conexiones de las neuronas en patologías como la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer, en las que el hipocampo es una de las regiones cerebrales que se encuentra severamente afectada?, concluye.

noviemre 19/2020 (Dicyt)