India trabaja para aliviar la escasez de una medicina utilizada para tratar una rara enfermedad micótica que está afectando a los pacientes de COVID-19, en momentos en que su sistema de salud se ve agobiado por una enorme ola de infecciones de coronavirus.

En India han aumentado los casos de mucormicosis, u «hongo negro», una complicación potencialmente grave que causa visión borrosa o doble, dolores en el pecho y dificultades para respirar, principalmente entre los pacientes de COVID-19.

Al menos 7 250 casos habían sido hallados en el país hasta el 19 de mayo, informaron medios locales.

«En esta batalla nuestra, también ha surgido en estos días el nuevo desafío del hongo negro», tuiteó elprimer ministro Narendra Modi.

India tiene el segundo total más alto de casos de COVID-19 en el mundo y ha informado alrededor de 250 000 infecciones y 4 000 muertes diarias.

Con el aumento de casos de mucormicosis, el Ministerio de Salud de India indicó que busca atraer a más empresas para producir el medicamento antimicótico anfotericina B, que se usa para tratar la infección, y también aumentar sus importaciones.

Eso conduciría a un aumento de casi un 250 % en el suministro en rededor de 570 000 viales en junio, dijo el Ministerio el viernes.

Algunos estados indios como Maharashtra, donde se encuentra la capital financiera Mumbai, declararon se están quedando sin anfotericina B de cara al aumento de los casos de hongo negro y habían pedido a las autoridades federales que proporcionaran más dosis.

«Un paciente necesita de 60 a 100 inyecciones (de anfotericina B), dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Con la carga actual de casos, necesitamos más de 150 000 inyecciones», dijo a la prensa el ministro de Salud de Maharashtra, Rajesh Tope.

El estado occidental ha informado hasta ahora de 1 500 casos de mucormicosis y 850 pacientes están en tratamiento.

El total de infecciones por COVID-19 en India es de 26,03 millones, con una cifra de 291 331 muertos, mostraron datos del Ministerio de Salud el viernes.

mayo 23/2021 (Reuters)- Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

Pese a unas condiciones más frágiles, los enfermos autoinmunes no presentan peor pronóstico frente a la COVID-19, pero su diversidad no permite conclusiones homogéneas.

Uno de los grupos de riesgo en los que ha habido más inquietud y dudas sobre su susceptibilidad y pronóstico a la COVID-19 es el de los afectados por alguna enfermedad autoinmune. Algunos estudios habían observado una frecuencia de COVID-19 en estos pacientes superior a la de la población general, así como un peor pronóstico en cuanto a la necesidad de ventilación mecánica o ingreso en UCI.

En otros, sin embargo, la frecuencia de COVID-19 y su pronóstico fueron similares al de pacientes sin enfermedades autoinmunes; en este sentido, se sugería que, por su situación, podrían haber adoptado medidas de protección más estrictas y tempranas.

Un nuevo estudio observacional derivado del Registro COVID de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), publicado en Journal of Clinical Medicine y encabezado por María del Mar Ayala, del Hospital Regional de Málaga, ha concluido que en conjunto la enfermedad autoinmune no se asocia con mayor riesgo de mortalidad, ingreso en unidades de cuidados intensivoa (UCI) o complicaciones, pero matizan que el tratamiento con corticosteroides, la edad, la puntuación del índice de Barthel y las comorbilidades sí pueden agravar la infección en estos pacientes.

Los tratamientos inmunosupresores-inmunorreguladores que reciben muchos de estos pacientes tuvieron efectos variables. No hay que olvidar que la disfunción subyacente de su sistema inmunológico y los tratamientos que se les prescriben ocasionan un mayor riesgo de infección.

De los 13 940 diagnosticados de COVID-19 incluidos en el registro de la SEMI, procedentes de 150 hospitales españoles, 362 (2,6 %) tenían una enfermedad autoinmune (EA). Eran de edad avanzada, había más mujeres y presentaban más comorbilidad. Dentro del casi centenar de enfermedades autoinmunes, los principales trastornos eran lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren primario, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conectivo/síndrome de superposición, miopatías inflamatorias, síndrome anti fosfolípido primario, espondiloartropatías, vasculitis (incluyendo arteritis de células gigantes), poli mialgia reumática y arteritis combinada de poli mialgia/células gigantes.

Las manifestaciones clínicas, exploración física al ingreso y las alteraciones radiológicas de los pacientes con EA fueron similares a las de la población general. Durante el ingreso, recibieron inmunosupresores-inmunorreguladores con más frecuencia que los demás, especialmente corticoides e inmunoglobulinas, mientras que el uso de antipalúdicos, que formaron parte del estándar de atención durante la primera oleada -el estudio recoge datos hasta de marzo a junio del año pasado-, fue similar en todos los grupos.

Factores de confusión

Aunque la duración del ingreso fue similar en todos los grupos, los pacientes con EA tuvieron más complicaciones y mayor mortalidad, aunque variable según la patología: artritis, polimialgia, espondiloartropatías y vasculitis se asociaron con mayor mortalidad y la esclerosis sistémica con menor riesgo, al igual que el síndrome de Sjögren primario, que mostró menos complicaciones durante la hospitalización.

En el análisis univariante, los pacientes con EA tuvieron una mayor mortalidad y más complicaciones durante la hospitalización. Pero dos registros internacionales y un metaanálisis han reflejado el efecto deletéreo de la edad y la comorbilidad en este colectivo. Tales circunstancias, dicen los autores, ?pueden haber actuado como factores de confusión de la mayor mortalidad y las complicaciones que observamos en el análisis univariante?.

En cambio, en el análisis multivariante, en el que el efecto de la patología autoinmune sobre el pronóstico de la COVID-19 se estimó teniendo en cuenta los factores de confusión (edad, sexo, etnia/raza, comorbilidades, consumo de alcohol y tabaco, grado de dependencia y medicación antes y durante el ingreso), no se observó relación con el pronóstico.

Un punto clave de nuevo análisis de la SEMI ha sido el efecto de los fármacos que necesitan tomar estas personas. Si bien los nuevos antirreumáticos biológicos (adalimumab, infliximab, anakinra, etanercept, baricitinib, rituximab, sarilumab, tocilizumab?) se asociaron con menor mortalidad, observaron resultados contradictorios en lupus, artritis y vasculitis. Los corticoides fueron perjudiciales en algunas enfermedades, como Sjögren, esclerosis sistémica, enfermedad del tejido conectivo, vasculitis, síndrome anti fosfolípido y miopatías inflamatorias y vasculitis, y los antirreumáticos convencionales (metotrexato, sulfasalazina, leflunomida?) fueron beneficiosos en casos de poli mialgia reumática/arteritis de células gigantes, lupus y artritis. Finalmente, los antipalúdicos, comunes en el tratamiento de ciertas EA y con efectos antivirales in vitro, no cambiaron el pronóstico.

El estudio matiza que algunos enfermos autoinmunes tienen características basales que podrían influir en el curso de la COVID-19, tanto positivamente (sobre expresión de interferón alfa) como negativamente (linfopenia o desregulación epigenética).

En conclusión, escriben, estos pacientes no tendrían en conjunto un pronóstico diferente, medido por la mortalidad, el resultado compuesto (mortalidad/ingreso en UCI/ventilación mecánica) o complicaciones, que el del resto de pacientes hospitalizados por COVID-19. Pero, considerados individualmente, ?no se puede descartar en ellos un mejor o peor pronóstico?.

 mayo 23/2021 (Diario  Médico)

El diagnóstico precoz y diferencial de la giardiasis en niños con síntomas es vital por su prevalencia y para un manejo adecuado que evite empeoramientos e ingresos hospitalarios.

La giardiasis es una parasitosis gastrointestinal que causa diarrea y dolor abdominal y, según un estudio observacional realizado por investigadores del Grado en Medicina de la Universidad CEU Cardenal Herrera (CEU UCH) de Castellón, en colaboración con los Servicios de Pediatría y Microbiología del Hospital Universitario de La Plana, de Villarreal, por su prevalencia debe ser considerada como un diagnóstico probable de enfermedad gastrointestinal en los niños con diarrea y dolor abdominal.

El estudio, publicado en Anales de Pediatría, revista de la Asociación Española de Pediatría (AEP), incide en que un correcto manejo clínico cuando los pacientes pediátricos presentan esta sintomatología, contribuirá a reducir la posibilidad de empeoramiento, evitándose el ingreso hospitalario y reduciendo su impacto económico en términos de coste sanitario, que el estudio ha cifrado en 117 euros por paciente.

Genotipos zoonóticos 

Según explica Pasqual Gregori, pediatra del Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de la Plana, ?la giardiasis es una parasitosis gastrointestinal producida por Giardia duodenalis, con distribución mundial y considerada por la OMS como una enfermedad desatendida, cuyo principal grupo de riesgo es la población pediátrica?.

El grupo de investigación previamente había realizado y publicado en BMC Veterinay Reseach  (2018) y Vector-Borne and Zoonotic diseases (2019) el resultado de un estudio sobre la parasitación en los perros de la provincia de Castellón, dónde la Giardia duodenalis genotipo AII, BIII y BIV, que son genotipos zoonóticos, ocasionaba el 36,5 % (IC 95 %:31,6-41,7) de estas parasitaciones. ?El siguiente paso era investigar la presencia de este parásito en nuestra población infantil?, destaca Gregori.

A partir de ese punto, el equipo investigador, integrado por Zóser Saura y Miriam Villanueva, graduados por la CEU-UCH de Castellón en Medicina y Enfermería, respectivamente; Isabel Aleixandre, Antonio Real y Paula Sánchez Thevenet, profesores de Facultad de Ciencias de la Salud de la misma universidad; y Oscar Pérez Olaso y Pasqual Gregori, del Hospital Universitario de La Plana, realizaron un estudio observacional de los casos de giardiasis en menores de 15 años atendidos durante el periodo 2012-2019 en el Departamento 3 de Salud de la provincia de Castellón.

Durante esos siete años, se registraron y analizaron 190 casos de giardiasis en menores de 15 años con una tasa de incidencia (Ti) 0,9 casos/ 1 000 habitantes (IC 95 %: 0,8-1,1), un 55 % de los cuales se produjeron en niños de 0 a 4 años, mayoritariamente entre los meses de agosto a noviembre. Los síntomas más frecuentes fueron diarrea (42 %) y dolor abdominal (34 %), aunque también se detectaron otros como fiebre (22 %), anorexia/pérdida de apetito (16 %), heces con sangre, moco y pus (10 %), odinofagia/dispepsia (8 %) vómitos (7 %).

Malabsorción de fructosa

Destaca además que el 36 por ciento de los casos presentaron comorbilidades, cursaron simultáneamente con, por ejemplo, dermatitis atópica (12 %) e intolerancia a la lactosa o a la fructosa (6 %). Asimismo, el 13 % de los casos presentaron coinfección con otros microorganismos como Campylobacter spp (5 %), Blastocystis sp (4 %) rotavirus (0,5 %), entre otros y se registraron un 8 % de recidivas o reinfecciones tras su tratamiento inicial. ?La frecuencia de aparición se encuentra dentro de los valores esperables según lo reportado por otros estudios. Nuestra investigación describe la asociación significativa entre la presencia de este parásito y la malabsorción de fructosa, con un rol como factor agravante o desencadenante de los parásitos todavía por definir, así como la asociación entre la estación del año y el aumento del número de casos de giardiasis, que en nuestra región se da a finales del verano y principios del otoño, lo que pudiera sugerir una transmisión de origen hídrico debido al uso de aguas recreativas?, apunta el pediatra.

Tras el análisis de los resultados obtenidos, el equipo investigador concluye que la giardiasis debe ser considerada como un diagnóstico probable de enfermedad gastrointestinal en los niños con diarrea y dolor abdominal.

Respecto a su tratamiento, apunta Gregori, ?los pacientes diagnosticados de esta parasitosis deben recibir el tratamiento antiparasitario adecuado, que suele ser metronidazol en pauta estándar, y se debería realizar un control pretratamiento, dado que la frecuencia de la resistencia de Giardia a metronidazol está aumentando y es necesario reconocer el fenómeno en cada área geográfica?.

Reportar la curación por reinfección 

Es importante reportar la curación clínica en la historia del paciente, ya que las reinfecciones son particularmente frecuentes en menores de cinco años, ?y por tanto, esto contribuiría a no confundirlas con una recidiva derivada de una resistencia o por falta de adherencia al tratamiento?.

En España, los reportes oficiales presentan solo una proporción de los casos totales, ya que no incluyen portadores asintomáticos. ?Estos tienen relevancia en la dispersión de la enfermedad, con riesgo para colectivos vulnerables como niños, ancianos e individuos inmunodeprimidos?, concluye Gregori.

Si a pesar de vivir en un mundo globalizado aún hay quien piensa que lo que sucede en un pequeño y remoto rincón de algún país no tiene consecuencias en todo el planeta, solo tiene que remontarse a finales de 2019 y pensar en Wuhan. Lo que vino después, la historia de esta pandemia, lo hemos vivido todos. En el momento actual una crisis azota a la considerada farmacia del mundo, la India, y en uno de los momentos en los que más la necesitamos, en pleno proceso de producción de vacunas para frenar la pandemia. ¿Cómo puede afectar la catástrofe que vive el país asiático en la vacunación?

Antes de la COVID, la India ya producía en torno al 60 % de las vacunas del mundo para enfermedades como la difteria, la tuberculosis, el tétanos o el sarampión.

Su capacidad tecnológica de producción de vacunas es incomparable con ningún otro país. Concretamente, el Instituto Serum, que produce la vacuna Covishield desarrollada por Oxford-AstraZeneca,  es el mayor productor de vacunas del mundo por volumen. El propio instituto calcula que puede producir unos 3 000 millones de dosis durante un año, lo que podría ser la cuarta parte de todas las vacunas que se producen en el mundo.

A pesar de su capacidad de producción de vacunas, India carece de suministros médicos y tecnología en su sistema de salud, que está absolutamente desbordado ante la evolución epidemiológica del país. Recientemente se registró un nuevo récord de contagios: 414 188 en 24 horas, así como 3 915 fallecidos. Ya son más de 20 días consecutivos con más de 300 000 contagios y el ritmo de vacunación paradójicamente en el mayor productor de vacunas del mundo es muy lento (solo el 9,5 % de la población ha recibido al menos una dosis y solo el 2,3 % tiene la pauta completa, según Our World in Data).

Las numerosas críticas, en este sentido, al Gobierno indio por no anteponer las necesidades del país llevaron en marzo a los primeros frenos en el suministro de vacunas para impulsar la vacunación dentro de India, lo que ralentizó la campaña británica, que lleva un retraso de varias semanas en la entrega del segundo lote (5 millones de los 10 totales) de la vacuna de AstraZeneca fabricada por el Instituto Serum.

Hace un par de semanas, la canciller Ángela Merkel manifestó su preocupación por la llegada de medicamentos, ante la emergencia en India, en una conversación con el Partido Popular Europeo, según recogía el periódico Welt.

También fue crítica respecto a la dependencia de la producción india, que «podría tener consecuencias en vista del programa de vacunación, que ha sido catastrófico durante mucho tiempo en la Unión Europea (UE)».

«Los problemas de producción y abastecimiento en la India creemos que le está pasando como a todos los procesos de producción, que de inicio siempre hay más problemas y por lo tanto está respondiendo más lentamente a las expectativas generadas. Se están pidiendo miles de millones de vacunas y el sistema está muy estresado», indica Rafael Vilasanjuan, director de Análisis y Desarrollo en ISGlobal,

centro impulsado por Fundación La Caixa, y miembro del Comité de Dirección de GAVI (Alianza para la Vacunación).

«Toda la cadena de producción está en estos momentos tocada, en parte, por el estrés que vive y, en parte, por las medidas proteccionistas que se están poniendo en todos los países. Las vacunas tienen entre 200 y 300 componentes cada una, incluyendo el vial, el tapón del vial, las materias primas… De esos 200-300 elementos, el 90 % son comunes para todas, y por lo tanto ahí hay una demanda mundial enorme. Mucha parte de estos componentes se hace en Occidente. Hace algunas semanas, por ejemplo, el Serum Institute pidió al Gobierno indio que presionara al Gobierno estadounidense para que levantara las restricciones que había para la exportación de los filtros de decantación porque se habían quedado sin ese material para poder decantar vacunas», explica Vilasanjuan.

Al margen de que la cadena de producción esté conectada a nivel global por sus componentes, ¿pueden suponer un problema para Europa las restricciones indias a la exportación de AstraZeneca? «Hay dos vacunas aprobadas contra la COVID en India en este momento: Covaxin, que es licencia india de Bharat Biotech, y la de AstraZeneca [conocida como Covishield, con licencia y fabricación del Instituto Serum]; Novavax, otra de las vacunas en las que Europa tiene puesta cierta confianza, está por aprobarse. Esa producción del Serum Institute no viene a Europa».

Cuando los mecanismos regulatorios, como la FDA en Estados Unidos  o la EMA en Europa, aprueban una vacuna, argumenta, «no están aprobando únicamente el antígeno, eso ya lo aprueban a raíz de los ensayos clínicos, lo que aprueban es la calidad y seguridad de todo el proceso de producción y también qué plantas productoras pueden hacer la vacuna. Para la vacuna contra la COVID existen pocas probabilidades de que a Europa nos lleguen dosis indias, tendría que darse una escasez absoluta y que se validara puntualmente. Una parte muy importante de esa producción va para Asia, la propia India y también para África y parte de Latinoamérica», recalca Vilasanjuan.

Todo ello a través del mecanismo Covax, la plataforma puesta en marcha por GAVI, la Coalición para la Promoción de Innovaciones en pro de la Preparación ante Epidemias (CEPI) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), para garantizar un acceso justo y equitativo a las vacunas para todos los países del mundo. Según Vilasanjuan, las restricciones a la exportación han provocado un retraso en la llegada a Covax de 190 millones de dosis para 92 países del mundo. «En estos momentos Covax solo ha sacado 52 millones de dosis para estos 92 países, que es muy poco, sobre todo para las previsiones de llegar a 2 000 millones a final de año».

El problema de las nuevas variantes

Sin embargo, el experto señala que la situación en India puede afectar de otras formas. «El riesgo fundamental para Europa es el derivado de no tomar la cuestión global como prioritaria, es decir, que el 90 % de las vacunas que tenemos ahora cubran al 10 % de la población mundial eso no va a parar a la COVID, nos va a ofrecer mejores condiciones internas, pero hay tres cuestiones claras: habrá que seguir cerrando fronteras con India, con África, Latinoamérica… En todos esos países, sin vacunas, se va a retrasar el freno a la pandemia. Otra cuestión, más peligrosa, es las variantes que todo esto puede generar y que podrían desactivar la eficacia de las vacunas que ya nos han puesto en Occidente, y nos podría hacer volver al punto de partida».

Además, «otro riesgo, del que se habla poco, pero hay que tenerlo en cuenta, es que la producción de vacunas contra la COVID no debería dejar de producir vacunas para el resto de enfermedades porque esas también podrían generar mutaciones de virus que llegaran, de manera mucho más agresiva, a países donde ya las tenemos controladas o erradicadas».

Así, la OMS ha advertido que debido a la pandemia se han detenido las vacunaciones contra otras enfermedades, lo que pone en peligro la salud de 228 millones de personas en el mundo, en su mayoría niños. Algunos países han retomado las inmunizaciones, pero el 37 % de los países tienen las inoculaciones interrumpidas. Concretamente contra el sarampión son las que más se han visto afectadas, enfermedad que antes de la COVID-19 ya había aumentado.

Para Vilasanjuan lo único que tenemos hoy por hoy para parar la pandemia son las vacunas, «por eso es fundamental que se adopten todas las medidas necesarias para producir más, para distribuir de manera más equitativa. Equitativamente quiere decir que tenemos que hacer frente en aquellos lugares en donde la pandemia tenga picos. Si ahora mismo tenemos a la India con un pico tenemos que poner toda la carne en el asador y dejar zonas donde no hace falta tanta vacuna».

¿Se refiere a los países que van muy avanzados en su vacunación, como Israel, Reino Unido o Estados Unidos? «No necesariamente, también países como Australia, donde hay una incidencia de la enfermedad muy menor y puedes ir vacunando tranquilamente mientras llevas el máximo posible de vacunas a India, a África o zonas donde la epidemia está subiendo, también en Latinoamérica. Covax tiene el proyecto de llegar al 20 % de la población de todos esos países a final de año. Ojo, mientras en Occidente hablamos del 80 %, decimos 20 % en el resto del mundo, eso no es equidad y por tanto va a costar mucho frenar la epidemia si no tenemos una visión más global».

¿Cómo aumentar la producción?

A partir de ahí, según Vilasanjuan, hay que abordar varias estrategias y deben liderarlas los países occidentales. «Lo primero es aumentar la producción de vacunas y eso solo pasa por dos cosas: crear más factorías, más plantas de producción, y eso en el corto plazo no va a pasar, o utilizar todas las plantas de producción que existen y que ahora mismo no están produciendo vacunas. Para ello hay que utilizar la flexibilidad de los acuerdos de la Organización Mundial del Comercio (OMC)».

Y aquí es donde llegamos al gran debate internacional de estos días: las patentes.

«Es decir, para que te produzca Pakistán tienes que flexibilizar la licencia de las patentes porque ellos no pueden acceder a ellas. Es verdad que junto a eso hay que transferir el conocimiento, pero hay plantas de producción en según qué países que podrían producir con el conocimiento actual en base a acuerdos una vez flexibilizada la patente, y eso por otra parte forzaría a la industria a llegar a más acuerdos de los que está llegando en este momento».

Vilasanjuan destaca que «cuando se habla de decir ‘hay que acabar con el sistema de patentes’, primero, no servirá para esta pandemia; segundo, el sistema que hay es el que hay y no existe una alternativa, luego es absurdo buscar soluciones que no van a producir nada. Pero en los acuerdos mundiales de la propiedad intelectual sí que existe capacidad de flexibilizar la licencia de patentes durante las pandemias y ese sería el punto crítico, que por cierto se va a debatir otra vez en la OMC. Ese es un punto para aumentar la producción».

Otra estrategia es aumentar las cifras de vacunación más allá de los países occidentales. «Y ahí donde sabemos que hay mucha más compra de la que hace falta para parar la pandemia se debe empezar a trabajar en dos ámbitos. Por un lado, financiar Covax. Estados Unidos y Alemania han puesto dinero, pero faltan todavía 2 000 millones de dólares, la UE debería liberar también una apuesta en común, ya no solo porque sea una cuestión solidaria, sino porque es una cuestión pragmática: nuestras fábricas no podrán producir si no vienen los elementos de todos esos países y esos países no podrán producir mientras estén bajo los efectos de una pandemia de estas características. Luego es un argumento también económico», indica el especialista.

«Y, por otro lado, y más importante, es que no hay que esperar a que aquí tengamos vacunado al 100 % de la población o al 80 % de la población, ni siquiera al 50 %. Hay que empezar a compartir dosis ya en función de la capacidad de los países y eso solo se puede hacer a través de un mecanismo multilateral, y el único que existe es Covax».

Argumenta que «no se puede hacer país a país porque generaría distintas velocidades. Si cada país decide dar dosis unilateralmente a los ‘países amigos’ no hay ninguna garantía de que esto se haga con equidad, de que frenemos la pandemia, porque un país recibirá de muchos, otro de ninguno y además cada uno recibirá las dosis de diferentes laboratorios, con logísticas diferentes y sin ningún criterio. La solución pasa por Covax, no es un mecanismo fácil, pero hay que activarlo ya, no podemos esperar a que queden los restos de nuestra vacunación para dar las vacunas que nos sobren», hace hincapié Vilasanjuan.

Preguntando al experto su opinión sobre las voces críticas que, ante el anuncio de esas donaciones de vacunas, piensan que primero debemos inmunizar a toda nuestra población antes de regalar dosis, Vilasanjuan lo tiene claro: «No estamos regalando nada, estamos haciendo frente desde la capacidad. Hay una cosa que la gente tiene que tener muy clara: la decisión de la UE de que un ciudadano en Rumanía y uno en España se vacunen al mismo tiempo que uno en Berlín es una decisión inteligentísima que solo obedece a una razón: solo un país puede comprar a este precio, en esta cantidad y con estas condiciones que es Alemania, ninguno más, ni Francia, ni España y por supuestísimo no Bulgaria, Hungría o Rumanía».

«Cuando compras a riesgo tienes que apostar por muchas vacunas, no solo por una porque ¿y si esa luego no sale? Tienes que comprar seis, siete u ocho y nadie hubiera estado en capacidad de hacer eso, solo Alemania. Eso nos hubiera llevado a cerrar las fronteras internas de la UE porque no tendríamos el mismo nivel de vacunación y el comercio europeo se hubiera ido al traste», explica.

Vilasanjuan subraya que esto mismo hay que pensarlo «hacia fuera, fuera de las fronteras europeas nos pasa lo mismo con el mundo, es el mismo razonamiento. No nos podemos responsabilizar de todas las vacunas que se necesitan, pero necesitamos frenar la pandemia a un cierto nivel, desde el punto de vista pragmático, para que se vuelva a recuperar el comercio mundial, para que se puedan recuperar los viajes y toda una serie de cosas que ahora mismo no tenemos, para que funcione económicamente nuestro país. Es una inversión. Eso no es regalar, eso es ser pragmático».

mayo 23/2021 (Diario Médico)

El estudio de los acúfenos severos en distintas enfermedades podría asentar sus mecanismos moleculares y ayudar al diagnóstico precoz y a la aplicación de nuevos fármacos terapéuticos.

?Los acúfenos, conocidos también como ruidos en los oídos, son la percepción de un sonido en los oídos o en la cabeza y se asocian, en más del 90% de los casos, con hipoacusia neurosensorial. Es un síntoma que presenta hasta el 15 % de la población y es referido como zumbidos, pitidos o ruidos graves o agudos que pueden escucharse de forma temporal o crónica y en un 1 % de la población pueden llegar a ser invalidantes?, explica José Antonio López-Escamez, investigador del Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) y especialista en Oto neurología del Hospital Virgen de la Nieves, de Granada, que ha coordinado una investigación internacional en la que se han descubierto los primeros genes asociados a los acúfenos.

Se trata, según el también profesor de la Universidad de Granada y director científico del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.Granada), de los genes ANK2 y TSC2 que, aunque se han relacionado previamente con otras enfermedades, es la primera vez que se asocian con acúfenos.

?ANK2 codifica una proteína de unión al citoesqueleto, anquirina 2 que es esencial en la formación del segmento inicial del axón en las neuronas. Mutaciones en este gen se habían asociado a un tipo de arritmia, el síndrome QT largo tipo 4, así como al trastorno del espectro autista. El gen TSC2 codifica para una proteína supresora de tumores que regula la actividad de la ruta mTORC1. La sobreexpresión del complejo TSC suprime la formación de axones y su ausencia induce la formación de axones ectópicos. Ambas proteínas son esenciales para la función de los axones y ANK2 participa en la ramificación axonal y la conectividad inter neuronal. Este podría uno de los mecanismos moleculares que explicaría los cambios que ocurren entre las conexiones neuronales después de la pérdida de audición?, indica el investigador.

Exceso de mutaciones raras

El acúfeno severo tiene un componente hereditario que se ha demostrado en estudios de agregación familiar y de concordancia entre gemelos. En el nuevo trabajo, que publica Ebiomedicine, el equipo de investigación ha identificado un exceso de mutaciones raras en los genes ANK2 y TSC2 en pacientes con enfermedad de Menière y acúfeno severo.

La enfermedad de Menière es un trastorno del oído interno que presenta pérdida de audición, episodios de vértigo y acúfenos. Estos resultados se han validado en un segundo grupo de pacientes suecos con acúfenos y no se encontraron en una tercera cohorte de pacientes con epilepsia.

Según López-Escamez, el estudio ha identificado variantes raras en los genes ANK2 y TSC2 en pacientes españoles con enfermedad de Menière y acúfenos severos (seleccionando individuos > percentil 90 evaluados mediante el Tinnitus Handicap Inventory). Este exceso de variantes raras se ha replicado en individuos de Suecia con acúfenos que no tenían enfermedad de Menière, pero no en una tercera cohorte de pacientes con epilepsia, por lo que los hallazgos parecen ser específicos de los acúfenos severos.

El gen ANK2 se ha relacionado con el autismo, un trastorno del desarrollo que también cursa con aumento de la sensibilidad al ruido. ?La hipersensibilidad al ruido o hiperacusia es un síntoma diferente al acúfeno y este es el síntoma que se ha observado en algunos casos de autismo. No sabemos si las personas con trastorno del espectro autista tienen acúfenos, aunque lo que sí hemos observado es que la mayoría de los pacientes con acúfeno severo, presentan también hiperacusia?.

Interferencia de otros factores

En este trabajo, que forma parte de la tesis doctoral de Sana Amanat, estudiante pre doctoral del Programa de Biomedicina de la Universidad de Granada y de la European School for Interdisciplinary Research on Tinnitus, y en cuya elaboración han participado con diversos centros de España, Suecia, Reino Unido y Luxemburgo, también se sospecha que en el origen de los acúfenos, además del peso de estos genes, podrían influir otros elementos.

?Efectivamente, existen factores ambientales, como la exposición al ruido, u otras enfermedades que se asocian con la aparición de acúfenos, como la hipertensión arterial, la migraña, el trastorno depresivo o la ansiedad. De todos, el más frecuente es la hipoacusia neurosensorial que se observa en más del 90 % de los pacientes con acúfenos?.

No obstante, y con vistas a la posible detección precoz de esta alteración, López-Escamez considera que no tiene sentido actualmente plantearse un cribado que incluyera estos dos genes. ?Los estudios genéticos tienen que continuar. Tenemos que definir mucho mejor la contribución genética a los acúfenos severos, mediante estudios del genoma en familias con hipoacusia y acúfenos, individuos con inicio precoz, así como estudios funcionales en modelos celulares y animales con mutaciones en ANK2 o TSC2 para demostrar el efecto patogénico de estas variantes raras?.

En estos momentos, no existe un tratamiento farmacológico para los acúfenos. Es un síntoma que se observa en el 15 % de la población, pero se considera un trastorno solo si se asocia con una alteración emocional, deterioro cognitivo o cambios de comportamiento que produce una discapacidad funcional. ?El tratamiento actual de los acúfenos se realiza mediante el tratamiento de la hipoacusia (adaptación de audífonos), consejo terapéutico (psicoterapia), terapia sonora con generadores de sonidos y terapia cognitivo-conductual?.

Pasos para la valoración objetiva

Sin embargo, en el futuro, el estudio de los acúfenos severos en distintas enfermedades podría conducir a la identificación de los mecanismos moleculares, el diagnóstico precoz y la aplicación de nuevos fármacos para su tratamiento. En este sentido, el director de la investigación indica que aún es pronto para hacer una valoración del descubrimiento en cuanto a sus potenciales aplicaciones en la clínica.

?Cuando dispongamos de fondos para realizar estudios en modelos celulares y animales, podremos hacer una valoración objetiva. El siguiente proyecto será la generación de líneas celulares procedentes de pacientes con mutaciones en ANK2 -mediante la reprogramación de linfocitos a células madre-, y la posterior diferenciación de las células madre a neuronas para estudiar las conexiones inter neuronales ?in vitro?. Queremos, además, generar un ratón mutante para ANK2 para estudiar las conexiones y la actividad cerebral en diferentes regiones cerebrales en este modelo?.

mayo 23/2021 (Diario Médico)

La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad progresiva de origen genético que afecta a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal, provocando su desaparición, lo que condiciona que los músculos no reciban información y dejen de ejercer su función. Es, por tanto, una enfermedad neuromuscular grave y progresiva, que es la causa genética más común de mortalidad infantil y una de las enfermedades raras más frecuentes, que afecta aproximadamente a uno de cada 10 000 bebés.

  Según Ignacio Málaga, presidente de la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP),  el conocimiento actual es amplio, ?si bien es cierto que todavía existen aspectos que quedan por resolver?.

A su juicio, desde el punto de vista fisiopatológico ha sido clave la investigación genética, ya que ha permitido entender que los distintos subtipos de AME vienen determinados no sólo por la mutación del gen responsable (SMN1) sino también por el número de copias de un segundo gen que tiene cada individuo a modo de copia de seguridad (SMN2), conocimiento que, en último término, ?ha permitido el desarrollo de las nuevas terapias que actúan, bien directamente sobre SMN1 (con terapia génica con molélulas como onasemnogene y abeparvovec) o modulando y potenciando la función SMN2 (con nusinersen y  risdiplam)?.

Diversos abordajes 

La AME es una enfermedad autosómica recesiva, y se estima que la tasa de portadores es de 1 de cada 40-50 personas sanas, siendo considerada como la segunda enfermedad autosómica recesiva más frecuente. ?Este es el factor de riesgo principal que hoy en día sería posible minimizar mediante cribados poblacionales de portadores?.

Según diversos estudios internacionales, se estima que esta enfermedad tiene una prevalencia global, en la que se incluyen todas las formas clínicas de AME, de 1-2 casos por 100 000 habitantes, con una incidencia de 8 casos por 100 000 habitantes. De los trabajos realizados en España, se estima una proporción similar en nuestro país. En Estados Unidos, con 330 millones de habitantes, se estima que hay entre 10 000-25 000 enfermos con AME.

Málaga indica, en el momento actual existen tres tratamientos para el manejo de la AME, aprobados tanto por la FDA estadounidense como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA): ?Nusinersen, un fármaco de uso intratecal compuesto por un oligonucleótido ?antisentido? que modifica la transcripción de SMN2 mediante una técnica llamada ?splicing?. Esta modificación produce que SMN2 genere en cantidad suficiente la proteína que debería producir SMN1, no funcional en estos pacientes?.

Prosigue con la terapia génica Onasemnogene abeparvovec que hace que el paciente recupere la función del gen SMN1, insertando una copia funcional del mismo en el ADN del paciente mediante un vector vírico; un adenovirus modificado serotipo 9, y que se administra en forma de una única dosis intravenosa?. Finalmente, prosigue el neuropediatra, la última estrategia en llegar ha sido risdiplam, ?un tratamiento oral que al igual que nusinersen, actúa sobre SMN2, modificando su transcripción mediante ?splicing? del ANRm y provocando así que se genere la proteína que debería producir SMN1?.

La importancia de la detección precoz 

En estos momentos, y a pesar de la existencia de estas terapias, ?el tiempo es la principal limitación del tratamiento, ya que a medida que la enfermedad avanza, la población de motoneuronas disminuye. Un retraso diagnóstico implica un inicio del tratamiento más tardío sobre una población de motoneuronas más reducida. Todo ello reduce mucho la efectividad de los fármacos ya que los tratamientos impiden la progresión de la enfermedad, aunque por el momento no la revierten?.

Tarde o temprano se implantarán programas de cribado neonatal que permitirán tratar en fase pre sintomática y reducirá las formas más graves de la AME

Pone así el acento en la mejora de los diagnósticos, ya que una detección precoz permitirá iniciar la terapia cuanto antes, propiciando que el tratamiento sea más efectivo y el pronóstico mucho más favorable. «Estoy convencido de que, tarde o temprano, se implantarán los programas de cribado neonatal, lo que nos permitirá tratar a los pacientes en fases muy precoces, presintomáticos, con lo que las formas graves de la enfermedad disminuirán drásticamente y en unas décadas puedan desaparecer?.

La molécula recientemente incorporada, risdiplam,  cuyo nombre comercial es Evrysdi, acaba de ser aprobada, según la misma empresa, por la Comisión Europea para el tratamiento de la AME, en pacientes a partir de dos meses de edad, con un diagnóstico clínico de AME tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o con una a cuatro copias de SMN2.

El presidente de la SENP, considera que es la molécula más novedosa y que aporta una notable ventaja: ?por ahora, es el único fármaco para el tratamiento de la AME que permite su administración en el domicilio y por vía oral, se dispensa en forma de jarabe, en una sola toma al día, lo que facilita la labor de los padres o cuidadores. En el paciente pediátrico, el tratamiento domiciliario asegura menos ingresos hospitalarios y reducir las técnicas invasivas, lo que mejora enormemente la calidad de vida del paciente y su familia. Su seguridad, tolerabilidad y eficacia han sido evaluados en distintos ensayos clínicos, siendo dos de ellos clave para su aprobación por la FDA y la EMA?.

El primer ensayo clínico con esta molécula, el NCT02913482, llevado a cabo en 21 lactantes con AME tipo 1, la forma más frecuente y grave, ha demostrado que el 41 % de los pacientes tratados con risdiplam ?mantenían su capacidad muscular y, por consiguiente, seguían adelante con su desarrollo, y el 81 % seguían vivos y sin necesidad de soporte ventilatorio continuo a los 23 o más meses de tratamiento, hecho casi imposible en niños no tratados?.

El segundo, el NCT02908685, fue un estudio randomizado controlado con placebo y fue llevado a cabo en pacientes con formas de AME de inicio más tardío: 150 pacientes de entre 2 y 25 años. En este estudio ?los resultados de función motora fueron significativamente mejores en los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo. Los resultados de estos dos estudios permitieron que la FDA autorizara su uso en agosto de 2020 para la AME en sus tres formas principales (tipo 1-3)?.

Según Málaga, el futuro terapéutico de la enfermedad ?es ahora?, subrayando que hace pocos años ?pensábamos que la terapia génica o la modulación de genes era inalcanzable o algo muy lejano y ahora mismo está disponible y lista para ser usada. En los próximos años veremos la cura o el tratamiento de muchas otras enfermedades graves de origen genético, hasta ahora intratables. Aprenderemos a usar bien los distintos tratamientos y, con total seguridad,los perfeccionaremos?.

Caos, dolor…y esperanza 

Rodrigo Gómez sabe de lo que habla y a lo que se enfrentan él, su familia y su pequeño de tres años afectado de Atrofia Muscular Espinal. ?La lista de problemas es casi interminable?, dice, pero lo más duro es que los niños afectados por esta enfermedad se enfrentan, en primer lugar, a una esperanza de vida de menos de dos años, en el caso más severo de sus tipologías, siendo esos dos años en unas condiciones muy duras e intervenidas.

?Quienes reciben tratamiento y les resulta efectivo tienen por delante intensas sesiones de fisioterapia, numerosas consultas médicas y una más que probable intervención en la espalda debido a diversas desviaciones. La logística para las familias es muy compleja para coordinar el seguimiento médico, las terapias físicas, las ortopédicas, los trámites administrativos y económicos para acceder a las limitadas ayudas. Existe todo un espectro de consecuencias para el bienestar de pacientes y familias. La vida social se complica para todos, las consecuencias psicológicas y procesos de aceptación de la situación son en ocasiones muy complejas?. Y sin olvidar el esfuerzo económico de las familias, que ?es enorme. Todos los recursos de una familia pasan a estar centrados en las necesidades del pequeño. Un niño, para acceder a las mejores condiciones posibles, necesita cifras no al alcance de la mayoría de las familias por lo que en ausencia de suficiente soporte institucional los pacientes rara vez disponen de todas las condiciones para su mejor desarrollo?.

Rodrigo es miembro de la Fundación de Atrofia Muscular Espinal de España (FundAME España), asociación en la que los afectados y sus familias son protagonistas activos de una enfermedad para la que se vislumbran mayores esperanzas, como, por ejemplo, la autorización del hasta ahora primer y único tratamiento que puede administrarse en casa, el risdiplam, aunque sus peticiones se resumen en una: ?Necesitamos más fármacos?, dice Rodrigo Gómez.

?Nusinersen fue un gran éxito; Zongelsma es una gran promesa que aún no ha llegado a nuestro país, pero todos ellos son incompletos, pues no funcionan en todos los pacientes por igual?. Y refuerza su afirmación en que ?no es nada fácil mirar a tu hijo de tres años el día anterior a su punción lumbar, que se produce cada tres meses, y pensar que eso es de por vida y que tienes que considerarlo una bendición o un milagro??

El nuevo fármaco oral, risdiplam, ?abre nuevas posibilidades también a quienes, por diversas razones, no pueden acceder a otros fármacos y amplía el horizonte de poder combinar fármacos. Sin duda, los pacientes estamos con mucha expectación ante su llegada. Su potencial eficacia debe demostrarse en el mundo real y para cada paciente en concreto. Pero, sin duda, seguiremos necesitando más fármacos, más terapias génicas que, por ahora, son ?parches? que nos cambian la vida, pero no revierten los efectos de la AME?.

De lo que está convencido es del papel que juegan las asociaciones de pacientes, incluso para el avance terapéutico. En el caso de su asociación, FundAME, no oculta que ?casi se me caían las lágrimas cuando tuve la oportunidad de agradecer a los patronos todo el trabajo que hicieron para que los niños que llegan al mundo hoy en España con esta afección tengan disponible los tratamientos. En muchos casos, sus propios hijos apenas se benefician de lo que para mi hijo ha sido una oportunidad inigualable.

Pero, llevan décadas aprendiendo, financiando y colaborando con administraciones, especialistas y familias para que los pacientes tengan las justas oportunidades que merecen.

mayo 23/2021 (Diario Médico)