Un reciente estudio revela el mecanismo por el que una mutación en el gen ACTA2 predispone al desarrollo temprano de enfermedad coronaria en ausencia de factores de riesgo cardiovascular como los niveles elevados de colesterol en sangre.

Una mutación en el gen ACTA2 deriva en la formación de placas ateroscleróticas en la aorta y mayor riesgo de enfermedad coronaria, independientemente de los niveles de colesterol y otras grasas. Un reciente estudio revela por qué.

Desde su identificación en 2009, la mutación p.Arg149Cys del gen ACTA2 ha planteado un enigma para los investigadores. Como otras mutaciones en el gen ACTA2, p.Arg149Cys predispone al desarrollo de enfermedad torácica aórtica. Además, esta mutación aumenta el riesgo a desarrollar enfermedad coronaria de forma prematura (a los 30 años o antes) en personas que no presentan factores de riesgo cardiovascular.

?El gen ACTA2 codifica una proteína específica que no tiene nada que ver con el colesterol?, ha señalado Dianna Milewicz, profesora y directora de la División de Genética Médica en la Escuela de Medicina McGovern en UTHealth Houston. ?Fue una sorpresa descubrir que las personas con la mutación genética tenían demasiada aterosclerosis a una edad temprana y sin factores de riesgo.?

Recientemente, a partir de diferentes estudios en ratón, el equipo de Milewicz ha identificado cómo se produce el efecto patogénico de p.Arg149Cys, mecanismo que tiene repercusiones clínicas para el tratamiento de algunos pacientes con enfermedad cardiovascular. Los resultados se han publicado en la revista European Heart Journall.

De la mutación al mecanismo de patogenicidad

ACTA2 codifica para SMA, una proteína del citoesqueleto de las células musculares que recubren los vasos sanguíneos. Como elemento estructural necesario para la contracción de estas células, su conexión con la aterosclerosis que provoca la enfermedad coronaria no estaba clara en un principio.

Para resolver el papel de la mutación p.Arg149Cys en la aterosclerosis, en primer lugar, el equipo confirmó en ratones modelo que la presencia de la mutación deriva en la formación de placas ateroscleróticas en la aorta, independientemente de los niveles de colesterol y otras grasas.

A continuación, a partir de diferentes experimentos  (estudio histopatológico, estudios celulares, análisis de expresión y otros) los investigadores analizaron en detalle los efectos de la mutación p.Arg149Cys.

A partir de la información obtenida los investigadores han establecido que el cambio de aminoácido que produce la mutación da lugar a un mal plegamiento de la proteína, que activa una respuesta de estrés en las células. Este estrés fuerza a las células a producir más colesterol en su interior, independientemente de cuánto colesterol haya en la sangre. Finalmente, el aumento en los niveles de colesterol (en este caso internos) deriva en la formación de las placas ateroscleróticas que comprometen el flujo sanguíneo y derivan en la enfermedad cardiovascular.

Implicaciones terapéuticas del estudio

La identificación del estrés intracelular de las células musculares de los vasos sanguíneos como un nuevo mecanismo que puede dar lugar a aterosclerosis, tiene diversas implicaciones relevantes a nivel clínico.

?Este hallazgo es único en el sentido de que hemos descubierto una vía completamente nueva hacia la aterosclerosis. Esto explica por qué durante años hemos sabido que las estatinas protegen a las personas de los ataques cardíacos, incluso a aquellas cuyos niveles de colesterol en sangre son normales. En las personas con mutaciones en el gen ACTA2, las estatinas bloquean el colesterol producido por las células musculares lisas estresadas?, ha señalado Milewicz, director del estudio.

De hecho, en los ratones modelo, el equipo detectó que el tratamiento con la estatina pravastatina revertía el aumento de aterosclerosis. ?Estos resultados tienen implicaciones directas para el manejo de los individuos en riesgo de enfermedad coronaria que no tienen hipercolesterolemia?, concluyen los autores del estudio. ?Estos datos apoyan la utilización terapéutica de estatinas en pacientes con variantes en el gen ACTA2 en ausencia de hipercolesterolemia?.

Puesto que el estrés de las células musculares lisas asociadas a la aterosclerosis deriva en el depósito de calcio en las arterias, Milewicz también plantea que estudiar esta característica mediante imagen podría ser útil para diagnosticar de forma temprana o monitorizar el desarrollo de aterosclerosis temprana en las personas con mutaciones en ACTA2. ?Esto permitiría a los médicos decidir a qué edad pueden empezar estos pacientes con estatinas?, señala el investigador.

Nuevas cuestiones para estudios futuros

Los resultados del trabajo también plantean preguntas a resolver en estudios futuros. ?En nuestro estudio, la proteína mutante producida por la mutación de ACTA2 provocó que las células en la pared de la arteria estuvieran estresadas, pero hay muchos otros factores que pueden estresar a las células. Ahora estamos investigando los factores de riesgo de la enfermedad de las arterias coronarias, como la hipertensión, que también estresarían a las células y activarían esta nueva vía para la enfermedad de las arterias coronarias.?

Además, puesto que la proteína SMA se expresa prácticamente solo en las células musculares de los vasos sanguíneos, los investigadores plantean que podría haber otras variantes que tuvieran un efecto similar.

Fuente: Genética Médica News

Referencia: Kaw K, et al. Smooth muscle ?-actin missense variant promotes atherosclerosis through modulation of intracellular cholesterol in smooth muscle cells. Eur Heart J. 2023 Jun 28:ehad373. doi: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehad373https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/29/2713/7209229?login=false

Investigadores de la Universidad de Berlín han identificado un marcador epigenético en el gen POMC relacionado con el riesgo elevado a tener sobrepeso en mujeres que abre una posibilidad terapéutica para algunos pacientes con obesidad.

Un reciente estudio ha revelado un mecanismo epigenético relacionado con el sobrepeso. Imagen: neuronas producidas a partir de células madre humanas (en rojo y verde). El gen POMC es activo en las células marcadas en naranja y en azul se muestran los núcleos celulares. Imagen: © Charité, Lara Lechner.

El sobrepeso es un factor de riesgo para numerosas enfermedades, entre ellas la diabetes o el cáncer. En su desarrollo intervienen tanto factores genéticos como ambientales, como el estilo de vida. No obstante, la suma de ambos no es suficiente para explicar todos los casos.

Diferentes estudios han planteado que los mecanismos epigenéticos, que regulan la expresión génica sin afectar a la secuencia del ADN, podrían influir también en si una persona es propensa al sobrepeso. Un reciente estudio confirma esta posibilidad, al encontrar que una modificación epigenética en el gen POMC, implicado en la regulación de la saciedad y gasto de energía, aumenta el riesgo a tener obesidad, especialmente en mujeres.

Regulación epigenética de una proteína ya relacionada con la saciedad y obesidad

El gen POMC contiene las instrucciones para producir la proteína proopiomelanocortina, que participa, entre otros procesos, en la regulación de la sensación de saciedad, a través de su participación en la ruta de señalización de la melanocortina.

En el estudio, los investigadores del equipo dirigido por Peter Kühnen, director de Departamento de Endocrinología Pediátrica de la Universidad de Berlín, analizaron la metilación del gen POMC en más de 1100 personas, para determinar su posible relación con el sobrepeso.

El equipo encontró un exceso de metilación en el gen, asociada a la obesidad, pero únicamente en las personas de sexo femenino. Estudios posteriores en células revelaron que el aumento en metilación, mecanismo epigenético que consiste en la adición de grupos metilo en determinadas secuencias del ADN, está relacionado con una reducción en la expresión del gen. No obstante, de momento se desconoce por qué este mecanismo epigenético afecta más al sobrepeso en mujeres.

?Un 44 % de aumento en el riesgo de obesidad, es más o menos el mismo efecto que se ha observado en variantes genéticas individuales?, ha señalado Kühnen, quien indica también que los factores socioeconómicos tienen mayor efecto.

La metilación del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo

La siguiente cuestión que se plantearon los investigadores fue cuándo se adquiere el patrón de metilación excesiva relacionado con la obesidad y si puede intervenirse en este proceso.

A partir de aproximaciones con células madre, el equipo determinó que el patrón epigenético del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo, poco después de la fecundación. Además, su adquisición no parece ser influida por nutrientes que proporcionan grupos metilo, como el ácido fólico.

?Hemos observado que el sistema de formateo del ADN es muy estable en general y las células compensan las fluctuaciones pequeñas en el suplemento de nutrientes?, ha señalado Kühnen. ?Por otra parte hay indicaciones de que la variación en este formateo se desarrolla de forma aleatoria. Esto significa que no es posible -no todavía en ninguna tasa- influir externamente si una persona tiene más o menor metilación en la región POMC?.

Implicaciones terapéuticas de los resultados

Los resultados del trabajo, que conectan la metilación y reducida expresión de POMC con el desarrollo de obesidad, ofrecen también una opción terapéutica.

Los investigadores trataron a cinco personas con obesidad grave e hipermetilación de POMC (cuatro hombres y un hombre) con un fármaco que induce la activación de la ruta de señalización de la melanocortina y ha sido utilizado con éxito en pacientes con obesidad causada por mutaciones en la secuencia del gen. Tras varios meses en tratamiento los cinco pacientes experimentaron una reducción en su peso, así como un mejor control de la sensación de saciedad.

?Estos resultados muestran que, cuando el gen POMC sufre cambios epigenéticos, potencialmente puede actuarse a través de la medicación?, señala Kühnen. ?Serán necesarios estudios controlados de mayor tamaño para mostrar si el tratamiento con este fármaco podría ser efectivo durante un mayor tiempo y cómo de efectivo y seguro es?, indica el investigador, quien resalta que, en cualquier caso, una medicación de este tipo debería ser una de las piezas de una estrategia de tratamiento más completa.

23 agosto 2023,  Fuente: Genética Médica News

Referencia: Lechner L et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med 2023 Jul 19. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.adg1659

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg1659

Investigadores de la Universidad de Cambridge han obtenido las primeras evidencias de que, durante el embarazo, el feto utiliza un gen paterno para controlar el suministro de nutrientes desde la placenta.

Durante el embarazo, el metabolismo materno se adapta para suministrar nutrientes que favorezcan el crecimiento y desarrollo fetal. La placenta, órgano temporal formado por células del feto y de la madre, actúa como intermediaria entre la madre y el feto y facilita el intercambio de nutrientes y oxígeno entre ambos. Conforme progresa el embarazo, el feto aumenta sus demandas de nutrientes para promover su crecimiento, lo que se opone, en cierto modo, a las necesidades maternas de mantener los nutrientes necesarios para su salud y prepararse para la lactancia y posibles posteriores embarazos.

A partir de estudios en ratones un equipo de la Universidad de Cambridge ha encontrado que IGF2, una señal endocrina similar a la insulina, modifica el metabolismo materno y distribución de recursos hacia el feto. Además, la señalización mediada por Igf2 participa en el desarrollo de diversos tejidos como la placenta, el hígado y el cerebro.  En un estudio previo, el equipo había identificado el papel de IGF2 en el desarrollo de la vasculatura de la placenta para adaptarse al crecimiento del embrión.

Un gen de expresión paterna

Interesantemente, IGF2 está codificada por un gen con impronta genómica, de forma que únicamente la copia paterna está activa en la placenta. ?Si la función de Igf2 del padre es inactivada en las células señalizadoras, la madre no produce suficiente cantidad de glucosa y lípidos disponible para su circulación?, señala Jorge Lopez-Tello, Investigador en el Departamento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia, así como primer firmante del trabajo, publicado en Cell Metabolism. ?Por lo tanto, estos nutrientes llegan al feto en cantidades insuficientes y el feto no crece adecuadamente?.

Los investigadores plantean que la expresión de Igf2 con impronta genética en la placenta puede haber evolucionado como una estrategia para movilizar nutrientes hacia el feto en crecimiento. En este contexto, Igf2 y placenta tienen un papel central en el conflicto materno-fetal por los recursos maternos.

Impacto a largo plazo de los defectos en Igf2

Los investigadores también han determinado que la reducción en la señalización mediada por Igf2 en la placenta tiene consecuencias metabólicas postnatales. Los ratones deficientes para Igf2 mostraron un crecimiento restringido e hipoglucémico, con efectos que se extendieron a la edad adulta.

?Nuestra investigación pone de relieve lo importante que es la distribución controlada de nutrientes hacia el feto para la salud de la descendencia a lo largo de toda su vida, y el papel directo que desempeña la placenta?, ha señalado Amanda Sferruzzi, catedrática en Fisiología Fetal y de la Placenta en la Universidad de Cambridge. ?La placenta es un órgano asombroso. Al final del embarazo, la madre expulsa la placenta, pero los recuerdos de cómo estaba funcionando la placenta dejan un legado duradero en la forma en que se han desarrollado los órganos fetales y en cómo van a funcionar a lo largo de la vida?.

El siguiente paso de los investigadores será determinar con mayor detalle cómo Igf2 controla las hormonas de la placenta implicadas en regulación de nutrientes y crecimiento de los órganos e identificar la función exacta de estas hormonas.

Fuente: Genética Médica News

Referencia: Lopez-Tello J, et al. Fetal manipulation of maternal metabolism is a critical function of the imprinted Igf2 gene. Cell Metab. 2023 Jul 11;35(7):1195-1208.e6. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.007

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123002176?via%3Dihub

La Dra. Odette Leiter y la Dra. Tara Walker del Queensland Brain Institute de la UQ dirigieron un equipo que descubrió que las plaquetas, las pequeñas células sanguíneas fundamentales para la coagulación de la sangre, secretan una proteína que rejuvenece las neuronas en ratones ancianos de forma similar al ejercicio físico.

«Sabemos que el ejercicio aumenta la producción de nuevas neuronas en el hipocampo, la parte del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria, pero el mecanismo no ha quedado claro», afirmó el Dr. Leiter.

«Nuestra investigación anterior ha demostrado que las plaquetas están involucradas, pero este estudio muestra que en realidad se necesitan plaquetas para este efecto en los ratones de edad avanzada».

Los investigadores se centraron en las exercinas, los compuestos biológicos liberados en el torrente sanguíneo durante el ejercicio, que se cree que estimulan la respuesta inducida por el ejercicio en el cerebro.

«Descubrimos que la exerquina CXCL4/factor plaquetario 4 o PF4, que se libera de las plaquetas después del ejercicio, produce mejoras regenerativas y cognitivas cuando se inyecta en ratones de edad avanzada», afirmó el Dr. Leiter.

El Dr. Walker dijo que los hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de intervenciones farmacológicas.

«Para muchas personas con problemas de salud, problemas de movilidad o de edad avanzada, el ejercicio no es posible, por lo que la intervención farmacológica es un área importante de investigación», afirmó.

«Ahora podemos apuntar a las plaquetas para promover la neurogénesis, mejorar la cognición y contrarrestar el deterioro cognitivo relacionado con la edad».

Los investigadores dijeron que el siguiente paso es probar la respuesta en ratones enfermos de Alzheimer, antes de pasar a los ensayos en humanos.

«Es importante tener en cuenta que esto no reemplaza el ejercicio», dijo el Dr. Walker.

«Pero podría ayudar a las personas muy mayores o a alguien que haya sufrido una lesión cerebral o un derrame cerebral a mejorar la cognición».

Fuente: ScienceDaily

Referencia

Odette Leiter, David Brici, Stephen J. Fletcher, Xuan Ling Hilary Yong, Jocelyn Widagdo, Nicholas Matigian, Adam B. Schroer, Gregor Bieri, Daniel G. Blackmore, Perry F. Bartlett, Victor Anggono, Saul A. Villeda, Tara L. Walker. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-39873-9

Todo el mundo está preparado para sufrir los efectos del jet lag cuando vuela a algún lugar lejano. Pero ¿hay algo más que deba preocuparnos? La respuesta es sí.

Independientemente de si viajar en avión nos resulta placentero o incómodo, lo cierto es que nuestra fisiología se ve afectada de alguna forma cuando nos sometemos a un vuelo prolongado.

No cabe duda de que el organismo humano está genéticamente adaptado para estar lo más cerca posible del nivel del mar. Ni siquiera vivir en lugares a gran altitud es cómodo para cualquiera que no haya nacido allí. ¿A qué se debe esto? Pues a los efectos de dos factores: la presión atmosférica y la presión parcial de oxígeno.

Una columna de aire sobre nuestras cabezas

La presión es una magnitud física que se define como la derivada de la fuerza con respecto al área o como la fuerza ejercida de manera perpendicular a una unidad de superficie. A nivel del mar, nuestras cabezas soportan el peso de una columna de aire de más de treinta kilómetros de altura, lo que equivale a 1 atmósfera de presión (1,01325 bares o 101 325 pascales).

¿Y por qué no notamos ese peso encima? Pues sencillamente porque nuestro cuerpo registra internamente una atmósfera de presión también. Como postuló Sir Isaac Newton, ?dos fuerzas de una misma magnitud en sentido opuesto se anulan?. Sin embargo, según nos elevamos en altitud, la presión que soportamos es menor y se desajusta con la interna. Y de ahí surgen ciertas alteraciones fisiológicas. Podemos hacernos una idea de lo que supone elevarse del suelo a una media de diez kilómetros durante mucho tiempo.

Neuronas asfixiadas

Pero éste no es el único fenómeno que nos afecta. Existe otra variable muy importante a tener en cuenta: la presión de oxígeno, el gas que necesitan nuestras células para vivir. Medida en milímetros de mercurio (mmHg), debe estar entre 75 y 100 mmHg (o entre 10,5 y 13,5 kilopascales). Cuando disminuye su concentración en la sangre se produce la llamada hipoxemia.

Si esta variable desciende por debajo de 60 mmHg entonces aparece la hipoxia, que altera el funcionamiento normal de las células. Teniendo en cuenta que las neuronas son las células que peor soportan los estados de hipoxia, se entiende que cuando experimentamos situaciones de bajas concentraciones de oxígeno aparezcan síntomas neurológicos. En caso de que la hipoxia severa se prolongue más de cuatro minutos, las neuronas comienzan a morir.

Esto explica que antes de iniciar el vuelo nos recomienden que, en caso de emergencia, nos coloquemos rápidamente la mascarilla, para inhalar oxígeno si se despresuriza la cabina y evitar así que perdamos rápidamente la consciencia. Y también por esta razón los pilotos de caza, que deben soportar cambios rápidos de altitud, siempre llevan la mascarilla de oxígeno puesta.

Pitidos en los oídos, cefaleas y mareos

Si permanecemos mucho tiempo a elevadas altitudes, como suele pasar en los vuelos de larga duración, puedan aparecer molestias relacionadas con el cambio de presión atmosférica y presión de oxígeno.

Entre las manifestaciones más habituales destacan los pitidos en los oídos con alteración de la audición, los denominados acúfenos. El tímpano, la membrana flexible que protege el oído del exterior, es muy sensible al cambio de presiones. Aunque la aeronave lo compensa introduciendo presión dentro (presurización de la cabina), a veces surgen de manera muy rápida. En caso de que dicho cambio se prolongara, podrían aparecer mareos y náuseas, ya que el oído es también el órgano que regula el equilibrio.

Oxigenar bien la zona de pasajeros y la cabina del piloto es sumamente importante, ya que a mayor altitud, menor presión de oxígeno. Si no se hace correctamente, hay riesgo de que suframos cefaleas (dolor de cabeza), que pueden convertirse en mareos si no se revierte la situación.

Pasajeros vulnerables

Teniendo en cuenta todo lo anterior, podemos comprender que para ciertas personas no sea aconsejable emprender vuelos prolongados. Así, los pacientes con patologías respiratorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, pueden sufrir dificultades respiratorias por la disminución de la presión parcial de oxígeno en la cabina.

También puede ser peligroso que se suban al avión las personas afectadas por enfermedades cardiovasculares graves como infarto de miocardio y cerebral reciente, arritmias e hipertensión severa. En estos casos, el problema es la posibilidad de que se produzca hipoxia en el músculo cardíaco, ya que se compensaría aumentando su frecuencia de latido y el ritmo respiratorio.

En cuanto a las embarazadas, los vuelos de distancias largas comportan un riesgo mayor según aumentan las semanas de gestación. Suele considerarse como límite las 36 semanas para poder realizar cualquier tipo de vuelo, o 32 en el caso de embarazos múltiples. Los efectos de la presión pueden inducir el parto o provocar agravamiento de patologías en la embarazada. Quedaría totalmente desaconsejado en mujeres con antecedentes de aborto, anemia grave, hipertensión o diabetes mal controlada.

En cualquier caso, viajar en avión es un método de viaje seguro, eficaz, rápido y 100 % recomendable. La ingeniería aeronáutica, con sus sistemas de presurización, permite que los pasajeros apenas noten las molestias descritas. Conocer los síntomas nos permite que, si aparecen, sepamos qué hacer.

22 agosto 2023,  Fuente: The Conversation