Un estudio concluye que la memoria a corto plazo no desaparece, sino que se mantiene aunque pierde precisión con el tiempo. Los resultados del trabajo son la base para entender qué ocurre en enfermedades tan complejas como la esquizofrenia o la depresión.

¿Qué ocurre en el cerebro entre el momento en que escucha un número de teléfono y cuando la persona alcanza el móvil para marcarlo? ¿Cómo gestiona el cerebro ese intervalo de tiempo entre la información y el acto, ese apagón de información? Esta pregunta representa uno de los retos más importantes en el campo de las neurociencias.

Los expertos creen que es la memoria a corto plazo o memoria de trabajo la que determina en gran medida nuestra capacidad cognitiva, es decir, cómo interactuamos con nuestro entorno, cómo retenemos información o cómo hacemos cálculos matemáticos.

La memoria a corto plazo determina nuestra capacidad cognitiva, es decir, cómo interactuamos con nuestro entorno, cómo retenemos información o cómo hacemos cálculos matemáticos

Las personas con una mayor capacidad de memoria de trabajo obtienen más puntuación en los tests de inteligencia, y por eso se sospecha que puede estar relacionada con la capacidad cognitiva de las personas. Hasta ahora se sabe que la corteza prefrontal del cerebro desempeña un papel importante, y que las personas que padecen patologías mentales como esquizofrenia, depresión o demencia la tienen alterada.

Ahora, un estudio internacional liderado por Albert Compte, investigador principal del Institut August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de Barcelona, revela por primera vez que la memoria a corto plazo no se pierde durante el periodo de apagón, sino que las neuronas siguen representando la información aunque con cada vez menor exactitud según avanza el tiempo, llevando a una degradación en el tiempo de dicha memoria.

Es decir, el cerebro mantiene información hasta cuando creemos que se pierde por observar respuestas inexactas. La revista científica Nature Neuroscience (doi:10.1038/nn.3645) publica los resultados en un artículo cuyo primer firmante es Klaus Wimmer, también de IDIBAPS.

Para explicar cómo se pierde esta memoria, los investigadores utilizaron un modelo computacional llamado Bump Atractor, que permite simular en el ordenador el proceso de pérdida de información en la corteza prefrontal. Este modelo sugiere que las neuronas se mantienen activas según se va degradando la memoria.

?La actividad se difunde en la red neuronal y al final el recuerdo es diferente, está distorsionado?, explica Compte. ?Se trata de una actividad móvil, no de una pérdida de actividad. Antes se pensaba que la memoria decaía, ahora sabemos que las neuronas mantienen su actividad pero pierden estabilidad?, añade.

El trabajo es una colaboración con la universidad de Minnesota y la de Wake Forest (ambas en EE UU), que proporcionaron datos obtenidos en dos monos realizando una tarea de memoria de trabajo. Este trabajo hace una relectura del registro de actividad de las neuronas de los monos, relacionándolo con la conducta del animal en ese momento.

Esto ha permitido relacionar por primera vez la actividad neuronal en el cerebro con el proceso de pérdida de memoria de trabajo. Las conclusiones de este estudio mejoran el conocimiento del mecanismo de actividad de la memoria del trabajo, que ocurre en la corteza prefrontal, lo que podría ayudar a entender qué ocurre en las enfermedades mentales como la esquizofrenia, donde la memoria a corto plazo está alterada.

En los años 70 un investigador catalán, Joaquim Fuster, descubrió por primera vez en monos entrenados para realizar tareas sencillas que las neuronas estaban activas durante ese período negro o apagón. Es decir, las neuronas tienen memoria. Estudios posteriores demostraron que esta memoria de trabajo pierde precisión durante el apagón. El presente estudio identifica la base neuronal de esta pérdida de precisión, y concluye que las neuronas mantienen información pero pierden exactitud en la representación.

Albert Compte explica que la memoria de trabajo es una memoria frágil (de hecho se puede relacionar con los lapsus o los despistes), que se degrada en tan solo 10 segundos. Para que nos hagamos una idea, las personas con un coeficiente intelectual más elevado son capaces de retener durante este tiempo unos cinco elementos.

La memoria de trabajo es una memoria frágil, que se puede relacionar con los lapsus o los despistes, y que se degrada en tan solo 10 segundos

Gracias a este estudio, sabemos que las neuronas tienen información de cómo se pierde la memoria, y descubre por primera vez que mantienen continuamente información, hasta cuando pierde tanta exactitud que aparentemente se pierde. La conclusión es que la memoria a corto plazo no desaparece en nuestro cerebro, sino que se degrada y se difunde en el tiempo.

¿Por qué es importante esta memoria?

La memoria del trabajo representa el sistema donde gestionamos la información a partir de la cual interactuamos con nuestro entorno, permitiéndonos tomar decisiones inmediatas o estructurar un discurso. Continuamente estamos haciendo uso de la memoria de trabajo para relacionar estímulos externos e internos con acciones futuras.

Las principales funciones de la memoria de trabajo son la retención de información, el refuerzo del aprendizaje, la comprensión del ambiente en un momento dado, la formulación de metas inmediatas y la resolución de problemas.
febrero 6/2014 (SINC)

Wimmer K, Nykamp DQ, Constantinidis C, Compte A. Bump attractor dynamics in prefrontal cortex explains behavioral precision in spatial working memory.Nat Neurosci. 2014 Feb 2.

La deficiencia en el nivel de vitamina D durante las primeras 26 semanas de embarazo podría aumentar el riesgo de una futura madre de contraer una forma grave de hipertensión llamada preeclampsia, según un nuevo estudio.

En lo que llamaron uno de los estudios más largos hasta la fecha sobre este vínculo, los investigadores analizaron el nivel de vitamina D en las muestras de sangre de 700 mujeres embarazadas que más tarde sufrieron de preeclampsia y de 3000 mujeres embarazadas que no contrajeron esta afección, que puede suponer una amenaza para la vida.

El riesgo general de preeclampsia grave en las mujeres del estudio fue del 0.6 %. Tener el nivel suficiente de vitamina D se asoció con una reducción del 40 % del riesgo de preeclampsia grave. No hubo una asociación entre el nivel de vitamina D y una preeclampsia leve, según el estudio. Aunque el estudio mostró una asociación entre el nivel de vitamina D y el riesgo de preeclampsia, no probó causalidad.

“Durante décadas, la vitamina D se ha conocido como un nutriente que era solo importante para la salud ósea. A lo largo de los últimos 10 a 15 años, los científicos han descubierto que la vitamina D tiene varias funciones en el cuerpo aparte de mantener el esqueleto, incluyendo acciones que podrían ser importantes para mantener un embarazo saludable”, comentó la autora del estudio, Lisa Bodnar, profesora asociada en el departamento de epidemiología de la Facultad de Postgrados en Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh, en un comunicado de prensa de la universidad.

“Los científicos creen que la preeclampsia grave y la leve tienen diferentes causas. La preeclampsia grave supone un riesgo mucho mayor para la salud de la madre y el niño, de modo que vincularla con un factor que podemos tratar fácilmente, como la deficiencia de la vitamina D, tiene un gran potencial”, comentó en el comunicado de prensa el autor principal del estudio, el Dr. Mark Klebanoff, del Centro de Investigación Perinatal del Hospital Pediátrico Nacional y del departamento de pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio.

Bodnar enfatizó que, no obstante, es necesario que hayan más estudios sobre esta cuestión porque todavía no está confirmado que haya un vínculo definitivo entre el nivel de vitamina D y el riesgo de preeclampsia.

“Hasta entonces, las mujeres no deben tomar automáticamente complementos de vitamina D durante el embarazo como resultado de estos hallazgos”, afirmó.

El estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., fue publicado en la revista Epidemiology ( doi: 10.1097/EDE.0000000000000039.).
febrero 4/2014 (Medlineplus)

Bodnar LM, Simhan HN, Catov JM, Roberts JM, Platt RW, Klebanoff MA.Maternal vitamin d status and the risk of mild and severe preeclampsia.Epidemiology. 2014 Mar;25(2):207-14.

En el Laboratorio de Metabolismo Energético del Instituto de Neurobiología (INb) de la UNAM (México), el equipo encabezado por Carmen Aceves Velasco estudia, de manera integral, el efecto de varios compuestos yodados (tironinas, yodolípidos y diferentes formas químicas de yodo) en el desarrollo, función y patología de algunos órganos y tejidos que lo atrapan, como la glándula mamaria, la próstata, el ovario y el tejido nervioso.

El hallazgo permitió el registro de dos patentes: una ante el Instituto Mexicano de la Propiedad Intelectual (IMPI), y la otra ante el Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (PCT), para su cobertura internacional.

La primera es para hiperplasia prostática benigna, que obtuvo registro ante el IMPI en 2010 y ante el PCT en 2011; y la segunda, para tumores quimioresistentes (mama, próstata y neuroblastoma), con registro nacional en 2012 e internacional en 2013.

Se trata de una investigación precursora a escala mundial ?iniciada hace unos 13 años? respecto a los efectos benignos del yodo molecular (I2) en el tratamiento de cáncer, y es el único grupo dedicado a mama y próstata.

El trabajo de los universitarios ?informó la científica en conferencia de medios junto con Raúl Paredes Guerrero, director del INb, y Ramiro Pérez Campos, presidente del Consejo de Dirección del campus Juriquilla de la UNAM? ha sido dado a conocer en alrededor de ocho publicaciones científicas internacionales arbitradas.

En esta labor participan también Brenda Anguiano Serrano; la técnica académica María Guadalupe Delgado, así como diversos médicos del sector salud de Querétaro y estudiantes de pre y posgrado.

Aceves Velasco expuso que el I2 sólo se puede obtener en las algas marinas frescas, pardas, como las Wakame y Kelp; resulta inocuo hasta ciertos límites. Si se consume en exceso puede tener efectos secundarios en la tiroides, por lo que debe administrarse bajo supervisión médica. En tanto, el yoduro que contiene la sal no tiene efecto, por lo que de ninguna manera se debe incrementar su ingesta.

Las glándulas mamaria y prostática ?órganos exclusivos de los mamíferos? se desarrollan en la pubertad y su diferenciación y función dependen de hormonas sexuales. Ambos tejidos son susceptibles de generar patologías benignas (fibrosis mamaria e hiperplasia prostática) y malignas (cáncer). Se conoce que la historia reproductiva, así como los factores dietético-ambientales, están relacionados con la incidencia de esas enfermedades.

Existen evidencias de que la forma química en la cual el yodo es ingerido, repercute en efectos órgano-específicos. Así, el yoduro (I) es más eficiente en revertir el crecimiento de la tiroides (bocio) asociado a la deficiencia dietética de este elemento; mientras que en la glándula mamaria, parece ser que el elemento activo es el yodo molecular.

La importancia del I2 en la fisiología de las glándulas mamaria y prostática se evidencia en los reportes epidemiológicos. En las poblaciones asiáticas el consumo abundante de algas marinas se ha asociado con la baja incidencia (de tres a cinco veces menos en comparación con el resto del mundo) de fibrosis mamaria, hiperplasia prostática y cáncer de ambos tejidos.

Las algas marinas son ricas en yodo (contienen 30 mil veces más que cualquier otro ser vivo) y lo acumulan en diferentes formas químicas (I, I2, yodo unido a proteínas, etcétera), por lo que los asiáticos consumen aproximadamente 25 veces más ese elemento que los occidentales.

En pacientes con cáncer tiroideo la administración de yodo reduce el tamaño del tumor y este efecto parece ser dependiente de la formación de lípidos yodados, como la 6-yodolactona (6-IL). Efectos similares se han encontrado en patologías mamarias y prostáticas.

Datos del Laboratorio de Metabolismo Energético del INb muestran que la administración crónica de I2 disminuye la incidencia de cáncer mamario generado por cancerígenos químicos en modelos animales. Esta protección no se presenta con el suplemento de yoduro o de hormonas tiroideas. En cultivos de células tumorales mamarias, prostáticas y de neuroblastoma encontraron que el I2 induce muerte celular programada (apoptosis), mediante la inducción y activación de caspasas (proteínas específicas).

Estas últimas son enzimas que se encargan de fragmentar el material genético de la célula (ADN), lo que da como resultado su muerte y condensación y permite su eliminación por el sistema inmune. Los universitarios han descrito que en el caso del cáncer mamario, el suplemento del I2 genera yodolípidos semejantes a la 6-IL y que este lípido puede ejercer efectos antitumorales a través de su unión específica con receptores nucleares conocidos como receptores activados por peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés).

La unión 6-IL-PPRL promueve la apoptosis, la disminución de factores relacionados con la formación de vasos sanguíneos y de metástasis y, en algunos casos, diferenciación celular.

Dado que el suplemento dietético de I2 no genera ningún efecto secundario adverso, tanto en la fisiología tiroidea como en la salud en general, el grupo de la UNAM inició, en colaboración con algunas dependencias del sector salud de Querétaro (hospitales Regional del IMSS y General del ISSSTE), protocolos clínicos encaminados al tratamiento con I2 de pacientes con patologías mamarias y prostáticas, tanto benignas como malignas. Los estudios fueron aprobados por los comités de ética de la Secretaría de Salud y del INb.

Los resultados obtenidos en pacientes con cáncer mamario muestran que el yodo tiene efectos antiestrogénicos (la principal hormona femenina); disminuyen la llegada del estrógeno al núcleo de las células (traslocación nuclear), con lo cual la hormona no actúa sobre sus receptores alfa. Esto reduce la proliferación y vascularización tumoral.

Además, la coadministración del yodo con antineoplásicos clásicos (antraciclinas) se acompañó de una respuesta sinérgica (mayor reducción del tamaño tumoral) a la quimioterapia en todas las mujeres y en el 30 % de los casos se detectó una remisión total, lo que sugiere que su acción incluye mecanismos que impiden el desarrollo de quimio-resistencia. Aunado a lo anterior, su uso con antraciclinas previene el daño cardiaco en mujeres, tal como se observó en modelos animales, por lo que los científicos han propuesto su empleo como estrategia terapéutica.

En lo que se refiere a la hiperplasia (aumento de tamaño) prostática benigna humana, los universitarios han mostrado que el suplemento con yodo reduce significativamente los síntomas y el tamaño de la glándula, lo que se refleja en una disminución en los niveles circulantes del antígeno prostático y en una notable mejoría en la velocidad del flujo urinario.

Estudios en células tumorales del sistema nervioso, como el neuroblastoma, han mostrado que el suplemento de yodo molecular en adición con ácido retinoico sensibiliza a las células a este último componente, lo que permite la diferenciación celular e induce la muerte por apoptosis. Estos hallazgos, aunque iniciales, permitirían comenzar estudios en niños donde se presenta el 90 % de estos tumores, para su tratamiento sin el uso de quimioterapias más agresivas.
febrero 15/2014 (Diario Salud)

Investigadores de la Universidad de Carolina del Sur (EE UU) han descubierto que la materia blanca del cerebro funciona como un “andamio” del órgano, al actuar como red de comunicaciones de la función cerebral. En su estudio, han observado cómo no todas las conexiones cerebrales tienen la misma importancia, lo que les lleva a pensar que este descubrimiento puede tener “importantes” implicaciones para la comprensión de las lesiones cerebrales.

El trabajo, publicado en Frontiers in Human Neuroscience (doi: 10.3389/fnhum.2014.00051 )y del que se hace eco el Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC), “ha mostrado no sólo un mapa de las vías centrales de la materia blanca del cerebro, sino también qué conexiones pueden ser más vulnerables a los daños”.

Al simular los efectos del daño en cada vía de la materia blanca, vieron que las áreas más significativas de la materia blanca y gris no siempre se superponen. “Hemos acuñado el término de sustancia blanca “andamio” porque esta red define la arquitectura de la información que da soporte a la función cerebral”, explica John Darrell Van Horn, autor principal del estudio, quien destaca que “si bien todas las conexiones en el cerebro tienen su importancia, existen vínculos particulares que son especialmente relevantes”.

Los investigadores estudiaron mediante resonancias magnéticas a 110 personas, y simularon los efectos de daño en cada vía de la materia blanca. Así, encontraron que las áreas más significativas de la materia blanca y gris no siempre se superponen.

Los expertos señalan que antes ya se habían identificado las áreas de materia gris que se ven desproporcionadamente afectadas por una lesión. Sin embargo, esta investigación muestra que las vías más vulnerables de la materia blanca no son necesariamente solo las conexiones entre las zonas más vulnerables de la materia gris, ayudando a explicar por qué aparentemente pequeñas lesiones cerebrales que pueden tener efectos devastadores.

“A veces las personas experimentan una lesión en la cabeza que parece grave, pero de la que son capaces de recuperarse. Por otro lado, algunas personas tienen una aparentemente pequeña lesión que tiene efectos clínicos muy graves”, explica Van Horn, quien cree que este descubrimiento ayudará a “responder mejor a los retos clínicos de una lesión cerebral traumática y a determinar qué hace particularmente vulnerables a determinadas vías de la materia blanca”.

Los investigadores no se centraron únicamente en los más importantes nodos de materia gris, ni se limitaron a mirar cómo estaban conectados los nodos. Así, examinaron la fuerza de las conexiones de la materia blanca. “Del mismo modo que cuando se quita la conexión a Internet no se recibirá correo electrónico, existen vías de la materia blanca que dan lugar a fallos de comunicación a gran escala en el cerebro cuando está dañado”, concluye Van Horn.
febrero 13/2014 (Diario Salud)

Andrei Irimia and John Darrell Van Horn.Systematic network lesioning reveals the core white matter scaffold of the human brain.Front. Hum. Neurosci.11 Feb 2014

Como suele ocurrir en ciencia, el descubrimiento de la proteína M, que se describe en la revista Science (doi: 10.1126/science.1246135.), fue prácticamente casual.

Lo que los investigadores de varios centros, liderados por el Scripps Research Institute, pretendían entender era el origen del mieloma múltiple, un tipo de carcinoma que se origina en las células B y que se sabe puede estar asociado a infecciones crónicas por parte de organismos como la Escherichia coli, la Helicobacter pylori y el virus de la hepatitis C.  Pero con lo que se encontraron fue con una extraña proteína que desafía las leyes evolutivas y podría esconder la respuesta a las infecciones crónicas.

Para intentar entender este proceso proliferativo y su nexo con las infecciones crónicas, los investigadores liderados por Richard Lemer estudiaron el micoplasma, un parásito que infecta a las personas de forma crónica y que tiene preferencia por la superficie celular. Uno de los investigadores analizó muestras de anticuerpos de la sangre de pacientes de mieloma múltiple, para ver si respondían a una serie de especies de micoplasma.

Una de las proteínas que los anticuerpos reconocían era de un tipo concreto de micoplasma, Mycoplasma genitalium, que causa infecciones de transmisión sexual en humanos. Lo curioso es que, con independencia de la muestra que se tratara, todos los anticuerpos reaccionaban a la proteína, lo que hizo sospechar a los investigadores que no se encontraban ante una proteína normal, que se adhiere selectivamente a según qué anticuerpos.

De hecho, lo que ellos pensaban que era una M. genitalium normal resultó haber evolucionado a un tipo de proteína “descocada”, que se adhería a cualquier anticuerpo que encontrara. Las consecuencias para el organismo y en concreto para el sistema inmunológico eran, como mínimo, extrañas. Normalmente las respuestas de los anticuerpos están diseñadas para responder a patógenos invasores con ataques teledirigidos específicamente a ellos. Así, el organismo escoge anticuerpo que desplegar ante un ataque. Así es como está diseñado el sistema y esta nueva proteína pone patas arriba, explican los autores, todo lo establecido anteriormente.

Una proteína que se acople a cualquier anticuerpo podría actuar como un cebo universal, anulando así las respuestas del organismo a los patógenos, ya que los anticuerpos se irían hacía esa proteína en lugar de donde deberían acudir.

Así, esta extraña y nueva proteína, descubierta casi por casualidad y que los científicos han bautizado como Proteína M, podría poner en peligro todo el sistema inmunológico. O viéndolo por el lado bueno, podría ser una potente arma contra las infecciones. Si se la llegara a conocer, consideran los investigadores, y se desarrollara una estrategia farmacológica para vencerla o bloquearla, ese mismo fármaco serviría para tratar un número amplio de distintas infecciones.Según explicó uno de los autores, Rajesh Grover, aunque es difícil fijar una fecha, en alrededor de un año se podría empezar con esta búsqueda.

“Lo que parece es que se trata de una solución evolutiva elegante para resolver el problema del micoplasma a la hora de evadirse del sistema inmunológico”, añadió Grover.

Explican los investigadores que si se confirma esta propiedad de cebo universal de anticuerpos de la Proteína M, no solo podría convertirse en una diana terapéutica para nuevos fármacos que harían más fácil tratar infecciones crónicas y silentes sino que, además, podría modificarse genéticamente de forma que se dirigiera a grupos específicos de células B, sirviendo incluso para tratar ciertos tipos de linfomas.

No es la única aplicación que se vaticina para este hallazgo. “Hoy en día, los anticuerpos son una familia terapéutica importante. La proteína M ofrece nuevo material para investigación y purificación de anticuerpos a gran escala. Podría ser el método de purificación de anticuerpos más util encontrado hasta la fecha”, enfatizó Grover. La cualidad de cebo de anticuerpos podría otorgar a la Proteína M otro interesante papel: convertirse en cazadora de anticuerpos extraños que se demostraran biomarcadores de distintas enfermedades, añadió el investigador del Instituto Scripps.

Sin embargo, aclaran que es pronto para especulaciones pero, sin duda, el trabajo en Science es prometedor y no es arriesgado predecir que la Proteína M dará mucho que hablar.
febrero 12/2014 (Diario Salud)

Grover RK, Zhu X, Nieusma T, Jones T, Boero I, Lerner RA. A structurally distinct human mycoplasma protein that generically blocks antigen-antibody union.Science. 2014 Feb 7;343(6171):656-61.

Científicos españoles han analizado en ratones geriátricos el envejecimiento irreversible de las células madre musculares. Los resultados, publicados en Nature, muestran que estos organismos de edad muy avanzada pierden su capacidad regenerativa.

Investigadores del grupo de Biología Celular de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) han identificado, por primera vez, un mecanismo fisiológico que interviene en el proceso de envejecimiento irreversible de las células madre musculares en organismos de edad muy avanzada.

En concreto, los científicos han descubierto que las células madre de los músculos de ratones geriátricos (de 20 a 24 meses de edad) pierden su capacidad regenerativa debido a la activación de una vía de señalización asociada a la senescencia celular, por la cual estas células pierden igualmente su capacidad para dividirse.

Así, procesos similares pueden participar también en la degeneración muscular asociada al envejecimiento avanzado en humanos. Los resultados de este estudio se han publicado esta semana en la revista Nature (doi.org/10.1038/nature13013).

Pura Muñoz-Cánoves, autora principal de este trabajo, ha constatado en experimentos con ratones que las células satélite geriátricas sufren cambios intrínsecos que son irreversibles y que llevan a estas células a transitar de un estado latente o quiescente, a un estado en el cual el crecimiento y la expansión ya no son posibles.

Los investigadores han demostrado que las células satélite en ratones viejos (de 20-24 meses de edad) mantienen el estado de quiescencia a través de la inhibición de la vía de señalización asociada a p16 INK4a (un inhibidor de la división celular), mientras que las mismas células satélite en ratones geriátricos (de más de 28 meses de edad) ya no pueden inhibir p16 INK4a y no pueden, por lo tanto, mantenerse en un estado de quiescencia reversible.

“Puesto que la misma vía de señalización está desregulada en células humanas geriátricas, estos recientes hallazgos proporcionan una base para atenuar la pérdida de capacidad regenerativa del músculo en personas de edad muy avanzada, con lo que se alargaría la longevidad de las células musculares de las personas ancianas”, apunta Muñoz.

Capacidad regenerativa del músculo

La regeneración del músculo esquelético depende de una población de células madre musculares (células satélite) que se encuentran en un estado latente o quiescente, una situación que puede activarse por daño o estrés para formar nuevas fibras musculares y expandirse en nuevas células madre.

Las funciones regenerativas de estas células madre se sabe que disminuyen con el envejecimiento.

En este estudio también han colaborado expertos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC).
febrero 13/2014 (SINC)

Pedro Sousa-Victor, Susana Gutarra, Laura García-Prat, Javier Rodriguez-Ubreva, Laura Ortet, Pura Muñoz-Cánoves, “Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence”,  Nature, 12/2/2014.