El equipo de Jennifer Doudna, catedrática de Química y Biología Molecular de la Universidad de California Berkeley, ha presentado esta semana en Nature una nueva herramienta de edición genética llamada CasX, que ofrece nuevas funcionalidades gracias a que tiene un tamaño menor que otras enzimas como Cas9.

El anuncio se produce solo unas semanas después de que el grupo rival de Feng Zhang en el Broad Institute  -con el que Doudna mantiene una batalla legal sobre patentes- anunciara una nueva plataforma CRISPR llamada Cas12b.

Según indica la UC Berkeley en un comunicado, en tan solo siete años desde su descubrimiento por Doudna y su colega Emmanuelle Charpentier, Cas9 ?ha demostrado ser un formidable editor de genes, empleado en humanos, plantas, animales y bacterias para cortar y pegar ADN de forma rápida y precisa, transformando la biología y abriendo nuevas vías para el tratamiento de enfermedades?.

Ahora CasX viene a sumarse a la caja de herramientas de edición genética CRISPR, que no para de crecer. La nueva enzima fue descubierta hace dos años por Doudna y Jill Banfield (también de la UC Berkeley) en algunas de las bacterias más pequeñas del mundo, la proteína era similar a la Cas9, pero con un tamaño menor. ?Una gran ventaja a la hora de introducir un editor de genes en una célula?, comenta a Sinc Benjamin Oakes, uno de los autores del nuevo estudio.

Según detalla, ?debido a su pequeño tamaño, CasX es particularmente adecuada para la edición terapéutica del genoma, ya que puede encajar en el vehículo de administración más comúnmente utilizado, el virus adenoasociado (AAV). Este virus puede introducir moléculas útiles en las células que albergan mutaciones que necesitan reparación, pero tiene una capacidad limitada. Una herramienta de edición del genoma más pequeña deja espacio para otras cargas, como el ADN del donante?, argumenta.

El equipo,de Doudna ha determinado la estructura única de CasX (gris) y ha revelado que esta enzima Cas de tamaño pequeño está dominada por el ARN (rojo) que la dirige a secuencias específicas de ADN (azul), donde se une y corta el ADN. / UC Berkeley

Menor reacción inmune

Además, debido a que proviene de bacterias que no se encuentran en humanos ?Banfield la obtuvo de una base de datos de microbios que se encuentran en aguas subterráneas y sedimentos? el sistema inmunológico humano debería aceptarlo más fácilmente que Cas9. Algunos médicos temen que Cas9 pueda crear una reacción inmune en pacientes tratados con terapias CRISPR.

“La inmunogenicidad, la entrega y la especificidad de una herramienta de edición del genoma son de vital importancia. Estamos entusiasmados con CasX en todos estos frentes”, destaca Oakes, que ahora trabaja como invesatigador y emprendedor en el Innovative Genomics Institute (IGI), creado por Doudna.

El equipo utilizó un criomicroscopio electrónico para capturar instantáneas de la proteína CasX a través de los movimientos de edición de un gen. Basándose en la composición y forma molecular única de la proteína, los investigadores concluyeron que CasX evolucionó independientemente de Cas9, sin compartir un ancestro común.

Según ha declarado Jennifer Doudna, este nuevo estudio es un buen ejemplo de los esfuerzos que su equipo está haciendo en el campo de la edición genética con CRISPR. ?No solo buscamos descubrir nuevas tijeras moleculares. Queremos construir la próxima navaja suiza de CRISPR”.

En este intento también trabaja el equipo del biólogo molecular español Guillermo Montoya en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research de la Universidad de Copenhague. Su grupo investiga con éxito las características de diferentes bisturíes moleculares para tratar de avanzar en la búsqueda de una tecnología de edición genética CRISPR multiusos

Para Benjamin Oakes, ?cuantas más herramientas haya, más y mejores posibilidades. No debemos dejar ninguna piedra sin mover, ya que buscamos la herramienta adecuada para cada trabajo?, concluye.
febrero 14/2019 (agenciasinc.es)

La gripe estacional es causa de hospitalización, especialmente en personas con enfermedad subyacente o avanzada edad, y su gravedad puede variar en función de los tipos de virus circulantes.

Determinar los factores de riesgo asociados con el ingreso en la UCI o la muerte en pacientes hospitalizados con gripe grave confirmada por laboratorio es el objetivo del estudio coordinado por investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), de la Universidad de Barcelona, de la Agencia de Salud Pública de Cataluña y de la Agencia de Salud Pública de Barcelona.

Liderado por Ángela Domínguez y publicado en PlosOne, el estudio epidemiológico observacional se realizó en pacientes mayores de 18 años en un total de 12 hospitales de Cataluña entre 2010 y 2016, recogiendo para cada caso las características demográficas, virológicas y clínicas.

Según explica Domínguez, ?nuestros resultados sugieren que los factores predictivos de resultados graves de la gripe pueden variar según el tipo o los subtipos, siendo la inmunodeficiencia la comorbilidad que más se asoció a la defunción, principalmente en pacientes con gripe por virus del tipo B?.

En el trabajo se incluyeron 1726 pacientes hospitalizados, de los cuales 595 (34,5 %) ingresaron en la UCI y 224 (13 %) fallecieron. Los pacientes de 75 años y más de todos los tipos y subtipos de virus gripal ingresaron menos frecuentemente en la UCI que los pacientes de menor edad.

En contraste, en los pacientes de 65 a 74 años y en los de 75 y más se produjo más frecuentemente la defunción en todos tipos y subtipos, si bien esto se observó especialmente para el tipo B, siendo la inmunodeficiencia la comorbilidad más estrechamente asociada a la defunción.

Entre el 10 y el 20 % de la población tiene gripe

Influenza A y B, los dos virus de la gripe que causan las epidemias en humanos, son responsables de una importante morbilidad y mortalidad anual en todo el mundo. Cada año se estima que entre el 10 y el 20 % de las personas tienen gripe, aunque existe una variabilidad significativa de año a año en las tasas de enfermedad.

Las epidemias anuales causan alrededor de 3 a 5 millones de casos de enfermedades graves y alrededor de 290 000 a 650 000 muertes en el mundo. La mayoría de las infecciones son autolimitadas, no requieren visitas médicas, pero una proporción de los casos presenta complicaciones graves, principalmente en personas con enfermedades subyacentes y en niños pequeños y ancianos.

Sobre la base de las diferencias antigénicas, los virus de la gripe A se clasifican en subtipos según la hemaglutinina y la neuraminidasa, los antígenos de superficie. Los virus de la gripe B están separados en los linajes Victoria y Yamagata.

En octubre de 2010, la Agencia de Salud Pública de Cataluña inició la vigilancia de casos severos de gripe hospitalizados para complementar la información proporcionada por el sistema centinela basado en médicos de atención primaria. El objeto del estudio en el que participaron investigadores de CIBERESP fue investigar los factores asociados con el ingreso en la UCI o la muerte en pacientes hospitalizados con pronóstico grave confirmada por laboratorio según el tipo viral y el subtipo.
febrero 14/2019 (agenciasinc.es)

Un estudio ha descrito qué provoca en las fases tempranas de la enfermedad de Alzheimer (EA) la pérdida de dinamismo y posterior deterioro de las espinas dendríticas, es decir, qué papel desempeña el citoesqueleto de actina de estos compartimentos y cómo responde ante la presencia de péptidos de ?-amiloide, el componente más comúnmente asociado con la EA.

Uno de los componentes del citoesqueleto son los filamentos de actina, que están anclados pero en continuo movimiento, como si fueran una escalera mecánica; una proteína (cofilina 1) se encarga de cortar los filamentos y separar las unidades de actina, lo que mantiene activa esa dinámica.

Sin embargo, en el caso de que la cofilina 1 sea fosforilada, esta proteína pasa a un estado inactivo y deja de ejercer su función, lo que a su vez impide que se lleve a cabo correctamente la actividad neuronal. En el estudio se analizaron muestras de cerebro humano con EA y modelos animales de esta enfermedad, y se evidenció que la forma inactiva de la cofilina 1 aparecía en cantidades mayores que en neuronas sanas.

En cultivos de neuronas vieron que la exposición a péptidos de ?-amiloide provoca el aumento de la cofilina 1 fosforilada y, por tanto, que los filamentos de actina se estabilicen en exceso, que pierdan dinamismo y que se altere el funcionamiento de las espinas dendríticas.

Una de las vías de fosforilación de la cofilina 1 es ROCK, una cinasa que modifica otras moléculas mediante fosforilación. En el estudio se observó que el fasudil, un inhibidor de la acción del enzima ROCK, revertía el efecto observado en los filamentos de actina. Los resultados apoyan la idea de que el daño provocado por los péptidos de ?-amiloide en las espinas dendríticas en las primeras fases de la EA podría prevenirse con la modulación de ROCK y cofilina 1. El estdudio fue publicado por J Neurosci 2019.
febrero 14/2019 (neurologia.com)

Un estudio ha explorado las correlaciones neurales y de conducta entre los valores sagrados, el extremismo violento y la exclusión social, en una muestra de 38 jóvenes marroquíes vulnerables a la radicalización yihadista.

Se consideran valores sagrados aquellos que son percibidos como innegociables, a los que no se renuncia bajo ninguna condición. Así, se ha investigado el sustrato neural de valores sagrados relacionados con la adscripción ideológica y los vinculados con la identidad religiosa, nacional y comunitaria. En particular, la actividad cerebral asociada a la voluntad de luchar y morir en defensa de valores sagrados, así como los efectos de la exclusión social sobre esta actividad.

El trabajo ha confirmado mediante neuroimagen la relación entre una mayor actividad del giro frontal inferior izquierdo con la voluntad de luchar y morir por valores sagrados. Este resultado sugiere que los valores sagrados son procesados a través de un razonamiento deontológico o basado en el deber, más que en la evaluación de costes y beneficios.

El estudio también muestra que la exclusión social, inducida a través de un juego interactivo on line, tiene efectos apreciables tanto neuronales como conductuales. Comparando un subgrupo de la muestra que pasó por la condición de exclusión social con un subgrupo control se halló en el primero un aumento de la disposición a luchar y morir específicamente por valores que antes de la exclusión no eran sagrados, y un incremento paralelo de la actividad de dicha área cerebral. El estudio se publicó en Front Psychol 2018.
febrero 14/2019 (neurologia.com)

El linfoma primario del sistema nervioso central es una variedad de linfoma no Hodgkin que representa el 4-5 % de los tumores intracraneales y el 5 % de todos los linfomas. Se origina en el encéfalo, los ojos, la leptomeninge y la médula espinal sin evidencia sistémica de actividad linfomatoide.

Un reciente estudio ha descrito el tratamiento de pacientes diagnosticados con linfoma cerebral primario que fueron atendidos en centros de tercer nivel en México entre los años 1980 y 2016. Se incluyó a los pacientes que contaran con cribado para búsqueda de linfoma sistémico.

Los resultados se analizaron mediante frecuencias simples; en el caso del tiempo libre de enfermedad y supervivencia global, mediante curvas de Kaplan-Meier, y las diferencias entre curvas, mediante log rank. En un total de 215 pacientes solo hubo 74 casos. El 45 % fueron mujeres y el 55 %, hombres. El 36,7 % eran mayores de 60 años. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron déficit motor (60 %) y alteraciones cognitivas (52 %). La mayoría recibió alguna forma de quimioterapia (89 %). El único factor significativo para respuesta radiológica y pronóstico clínico era el uso combinado de radioquimioterapia (p = 0,04493).

La experiencia descrita en este trabajo representa uno de los pocos estudios en población latinoamericana sobre el linfoma primario del sistema nervioso central en pacientes inmunocompetentes. Con la limitación de tratarse de un estudio retrospectivo, resalta la comprobación del mejor pronóstico asociado al tratamiento combinado con radioquimioterapia. El estudio fue publicado por Rev Neurol 2019.
febrero 13/2019 (neurologia.com)