La historia de la familia Rojas es una historia agridulce. La terapia génica ha conseguido frenar la progresión de una rara enfermedad neurodegenerativa en Brian, el menor de sus hijos. Sin embargo, Brandon, su hermano mayor, y gracias al cual Brian pudo ser diagnosticado, no pudo ser incluido en el ensayo clínico debido a que sus síntomas ya estaban más avanzados.

La adrenoleucodistrofia, llevada al cine en la conocida película ?El aceite de la vida? es un trastorno genético que afecta a metabolismos de los ácidos grasos. Esta enfermedad se produce como consecuencia de la presencia de mutaciones en el gen ABCD1, que codifica para una proteína  implicada en el transporte de los ácidos grasos saturados de cadena larga del citoplasma de la célula a los peroxisomas. Cuando esta proteína no funciona correctamente, se produce una acumulación de los mencionados ácidos grasos, así como de las proteínas relacionadas, lo que compromete la función de la glándula adrenal y desestabiliza la vaina de mielina que recubre los axones neuronales, alterando la función del sistema nervioso central.

El gen ABCD1 se localiza en el cromosoma X, por lo que la adrenoleucodistrofia causada por mutaciones en este gen se transmite siguiendo un patrón de herencia ligado a dicho cromosoma.  Debido a que los hombres solo presentan un cromosoma X la enfermedad se manifiesta principalmente en ellos. En el caso de las mujeres heterocigotas, portadoras de una única copia mutada del gen, la enfermedad se manifiesta con menor gravedad en el 60 % de los casos.

La adrenoleucodistrofia cerebral ligada al X es la manifestación más devastadora de la adrenoleucodistrofia ligada al X y una vez se inicia, progresa de forma imparable hasta un estado neurovegetativo o la muerte.

Paul y Liliana Rojas no habían oído hablar de la adrenoleucodistrofia hasta que su hijo mayor empezó a manifestar síntomas a los seis años de edad y tras varias visitas y consultas médicas fue diagnosticado con la enfermedad.  El carácter hereditario de la adrenoleucodistrofia hizo plantear a los médicos la posibilidad de que el hermano pequeño de Brandon, Brian, hubiera recibido también la mutación de su madre pero no hubiera manifestado la enfermedad todavía.  Lamentablemente, las pruebas resultaron positivas.  Para entonces, el estado de Brandon había empeorado y el pequeño no podía hablar ni andar.

Poco después del diagnóstico de Brian, los Rojas recibieron una llamada. Un ensayo clínico en el que se iba a llevar a cabo un tratamiento experimental basado en terapia génica buscaba como participantes niños con adrenoleucodistrofia que no hubieran desarrollado todavía los síntomas típicos de la enfermedad.

El único tratamiento disponible para la leucodistrofia cerebral ligada al X es la realización de un trasplante con células madre hematopoyéticas procedentes de un donante compatible. Sin embargo, como cualquier trasplante esta terapia presenta limitaciones, como la posibilidad de que las células trasplantadas sean rechazadas por el paciente.

En el ensayo clínico, en el que Brian fue reclutado, los investigadores plantearon una aproximación diferente: una terapia génica con células del propio paciente modificadas para reparar la presencia de mutaciones en ABCD1. Para ello, el equipo extrajo células madre de 17 niños con adrenoleucodistrofia cerebral ligada al X no avanzada e introdujo en ellas un vector que contenía el gen ABCD1. A continuación, cultivaron las células y comprobaron la expresión de ABCD1 en ellas. Por último introdujeron de nuevo las células modificadas en los pacientes, por vía intravenosa.

Durante los meses siguientes, los investigadores llevaron a cabo un intenso seguimiento de los pacientes, en los que estudiaron cualquier cambio en su función neurológica o lesiones cerebrales. Dos años después de la infusión de las células modificadas 15 de los 17 pacientes estaban vivos y libres de problemas funcionales. En ellos los síntomas clínicos de la enfermedad eran mínimos.

Los resultados del trabajo resultan muy prometedores para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia no avanzada y plantean la terapia génica con células modificadas como una alternativa segura y efectiva frente al trasplante con células de donantes. Los pacientes que participaron en el ensayo son capaces ahora de producir proteína funcional y por el momento la enfermedad no progresa.

La terapia génica con células madre modificadas del propio paciente presenta varias ventajas. Por una parte, no es necesario encontrar donantes compatibles a los pacientes ya que el enfermo se convierte en su propio donante. Por otra parte, al utilizar las células del paciente, se evita una reacción negativa por parte del sistema inmunitario y se minimizan los problemas de rechazo asociados a los trasplantes con células ajenas.  Esto hace que no sea necesario utilizar fármacos inmunosupresores que pueden ocasionar efectos secundarios no deseados.

De momento, el tratamiento únicamente se ha probado en niños diagnosticados con la enfermedad en los que los síntomas clínicos no están avanzados. Este es el caso de Brian, que empezó su tratamiento, a los cuatro años, poco después de ser diagnosticado.

?En mi clínica el impacto de este ensayo ha sido increíble,? señala Florian Eichler, uno de los investigadores del trabajo y director del Servicio de Leucodistrofia del Massachusetts General Hospital. ?Niños sin un donante para el trasplante de células madre mueren a menudo uno o dos años después de su diagnóstico. Ahora, con el diagnóstico temprano y la terapia génica estos niños viven más y algunos progresan lo suficiente para jugar deportes y participar en otras actividades normales del día a día.?

Sin embargo, los análisis no han terminado. De acuerdo a los requerimientos de la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA) para aquellas personas sometidas a terapia génica, los pacientes serán monitorizados hasta un periodo total de 15 años para confirmar la eficacia y seguridad. ?Aunque necesitamos continuar haciendo un seguimiento de los pacientes para determinar los resultados de la terapia génica a largo plazo, hasta ahora ha detenido de forma efectiva el progreso de la adrenoleucodistrofia cerebral en estos niños,? señala David A. Williams director científico y vicepresidente de investigación en el Boston Children?s Hospital y director del trabajo. ?Esta es una enfermedad devastadora y estamos muy agradecidos de que los pacientes y sus familias decidieran participar en este ensayo.?

Los sentimientos de la familia Rojas son encontrados. Se sienten esperanzados tras los prometedores resultados de la terapia génica sobre la enfermedad de Brian. Sin embargo,  el tratamiento no ha llegado a tiempo para Brandon. Paul y Liliana se han fijado como objetivo dar a conocer la enfermedad y conseguir que se realicen pruebas genéticas de la misma a todos los recién nacidos de forma rutinaria ya que, en la actualidad, la prueba solo se realiza en algunos estados de su país. ?Debido a que no lo sabíamos no tuvimos la oportunidad de salvar a Brandon,? señala Liliana. ?Esto podría cambiar vidas.? En efecto, la combinación de la detección temprana con la aprobación de la terapia génica podría suponer un antes y un después para las familias con pacientes con esta enfermedad.
noviembre 2/2017 (revistageneticamedica.com)

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Eichler F, et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. NEJM. 2017.