Rafael de la Torre, director del Programa de Investigación en Neurociencias del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), lidera un ensayo clínico en población pediátrica con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia de un preparado dietético que contiene epigalocatequina galato (EGCG) -un compuesto natural del té verde- en la mejora del desarrollo cognitivo de niños de 6 a 12 años con síndrome de Down y que valorará también su efecto en un grupo de niños con el síndrome X-Frágil.

El ensayo clínico pediátrico se llevará a cabo simultáneamente en cinco centros sanitarios: el Hospital Niño Jesús (Madrid), el Instituto Hispalense de Pediatría (Sevilla), el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander), el Hospital del Mar (Barcelona) y el Instituto Jérôme Lejeune (París).

Se trata de un estudio aleatorizado que incluirá 70 niños con síndrome de Down y también niños afectados de síndrome X-Frágil. “Hemos incluido niños con síndrome de Down y con síndrome de X-Frágil porque, aunque el origen genético de ambos síndromes es diferente, el mecanismo por el que la epigalocatequina galato proporcionaría efectos terapéuticos sería común. De ahí que pensemos que los pacientes con el síndrome X-Frágil también se podrían beneficiar”, añade de la Torre.

El trabajo ha iniciado la fase de reclutamiento durante el mes de febrero de 2018 y está previsto que tenga una duración de 10 meses. Está financiado por la Fundación Mutua Madrileña y la Fundación Jérôme Lejeune y contará con el apoyo de Mara Dierssen, coordinadora del grupo de Neurobiología Celular y Sistemas del Centro de Regulación Genómica (CRG) y especialista en la neurobiología del síndrome de Down, que gracias a sus estudios preclínicos ha hecho posible este ensayo clínico.

Resultados positivos en adultos

El IMIM y el CRG presentaron el año 2016 los resultados de la fase 2 de un ensayo clínico con EGCG realizado en adultos jóvenes,  de entre 16 y 34 años, con síndrome de Down.

Los resultados mostraron que los participantes que habían recibido el tratamiento con EGCG y estimulación cognitiva habían mejorado su memoria de reconocimiento visual, la atención, así como el autocontrol y el comportamiento adaptativo o autonomía en actividades del día a día. Estos cambios se podían correlacionar con cambios biológicos en su conectividad cerebral. Este estudio fue publicado en la revista Lancet Neurology.

“Fue la primera vez que un tratamiento demostraba eficacia en la mejora de algunas funciones cognitivas en personas con síndrome de Down, a pesar de que en la población adulta la plasticidad cerebral es limitada ya que el cerebro está totalmente desarrollado. Estos buenos resultados en adultos jóvenes y la seguridad del tratamiento, ha permitido el inicio de este innovador ensayo clínico en población pediátrica con el que, gracias a la mayor plasticidad del cerebro infantil, esperamos obtener aún mejores resultados y que los beneficios se mantengan durante mucho más tiempo”, explica de la Torre.

Dos trastornos genéticos

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el síndrome de Down afecta aproximadamente a 1 de cada 1000 personas en el mundo y es la causa más común de discapacidad intelectual de origen genético. Está causado por una trisomía en el cromosoma 21, es decir, que las personas con este síndrome cuentan con tres copias y no dos del cromosoma 21. La epigalocatequina galato modula la actividad de uno de los genes localizados en el cromosoma 21, el DYRK1A, que está relacionado con la plasticidad cerebral y algunas capacidades cognitivas.

El síndrome X-Frágil es un trastorno genético de transmisión familiar ligado al cromosoma X, que puede causar dificultades que pueden ir desde problemas de aprendizaje hasta una disminución en la capacidad intelectual. Afecta a 1 de cada 4000 niños y 1 de cada 6000 niñas.
marzo 28/2018 (agenciasinc.es)

El sistema nervioso periférico se encarga de coordinar los músculos con el sistema nervioso central, compuesto por el cerebro y la médula espinal. Al no estar protegido por huesos o por la barrera hematoencefálica, puede quedar expuesto a toxinas y sufrir lesiones como consecuencia de un gran traumatismo. De ahí que muchos investigadores lleven años estudiando sus mecanismos de regeneración, un enigma para la ciencia.

Ahora, un equipo del centro tecnológico vasco IK4-TEKNIKER ha desarrollado implantes realizados en materiales biocompatibles y biodegradables para regenerar el nervio periférico.

Los resultados de la investigación, en el marco del proyecto europeo NEURIMP, han sido validados con éxito en un modelo de nervio ciático en ratas, desarrollado por el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo.

?Uno de los principales logros de este proyecto ha sido conseguir que los biomateriales empleados en la fabricación de los implantes imiten las propiedades mecánicas del nervio lesionado en el que se injertan. De esta forma se facilita su regeneración mientras el tubo del implante está fijado mediante una sutura a ambos extremos del nervio dañado?, asegura el responsable del proyecto, Santos Merino.

Además, las funciones se restauran antes de que el implante se biodegrade en el organismo, lo que protege la regeneración del nervio dañado. Los implantes tienen forma de tubo hueco con microcanales o fibras en su parte interna que permiten la proliferación de las células neuronales desde el extremo del nervio dañado al opuesto.

?Esta disposición geométrica es la que hace posible que las células proliferen en el mismo fascículo del nervio, pero además consigue evitar un crecimiento descontrolado de los axones, las prolongaciones de las neuronas que transmiten los impulsos nerviosos de una célula a otra?, añade Merino.

Validaciones In vivo

Para llevar a cabo los ensayos de los implantes se ha empleado un modelo de lesión de nervio ciático en ratas desarrollado en el Hospital de Parapléjicos de Toledo.

El análisis In vivo, realizado durante cuatro meses, se ha comparado con un tubo de gran implantación comercial en Europa para este tipo de lesiones. Este proceso ha permitido obtener un área de regeneración superior. Además, los implantes desarrollados presentan un elevado grado de porosidad que permite el paso de nutrientes a las células durante la fase de regeneración.

Hacia un nuevo modelo de implantes

Las lesiones en el sistema nervioso periférico en pacientes generalmente están causadas por accidentes traumáticos y pueden desembocar en la pérdida de control motor y alteraciones en la función sensitiva. Este tipo de lesiones tienen una incidencia grave en la calidad de vida de miles de personas.

?Los resultados del proyecto pretenden sentar las bases para el desarrollo de prótesis fabricadas con nuevos biomateriales que sustituyan a los implantes autólogos empleados en la actualidad en personas con lesiones del sistema nervioso periférico?, precisa Merino.

Los implantes autólogos se basan en el uso de un segmento del nervio sural -situado en la pantorrilla- extraído del propio paciente e implantado de nuevo en el nervio dañado.

El problema es que estos presentan limitaciones como la necesidad de una segunda intervención quirúrgica o la pérdida de la función del nervio durante el trasplante.

Dos nuevas patentes

El desarrollo del proyecto ha dado lugar a la solicitud de dos nuevas patentes. Una de ellas ha sido registrada en Reino Unido y está dirigida a proteger el uso de unos determinados polímeros naturales en su aplicación como solución para la regeneración de nervios periféricos.

La segunda patente ha sido tramitada a través del Tratado de Cooperación de Patentes (PCT), que permite solicitar protección en un gran número de países de forma simultánea, y busca proteger la combinación de biomateriales, sus propiedades, la fabricación de los implantes y su validación In vivo.

De cara al futuro, los expertos de IK4-TEKNIKER han iniciado contactos con empresas fabricantes de tubos comerciales para poner en común el desarrollo y estudiar diferentes vías de colaboración.
marzo 28/2018 (agenciasinc.es)

Científicos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) en el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol han analizado el grado de acortamiento de los telómeros y su relación con la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC) durante un año.

Los resultados, publicados en la Journal of Translational Medicine, apuntan a que el cambio en la longitud de los telómeros de los monocitos -un tipo de glóbulo blanco- no es probablemente un biomarcador útil de progresión de IC.

?Hemos demostrado una reducción del 22 % en la longitud de los telómeros de los monocitos circulantes en pacientes con insuficiencia cardíaca tras un periodo de un año. Sin embargo, ni la longitud de los telómeros ni su diferencial se relacionan con los resultados clínicos obtenidos durante el seguimiento a largo plazo?, apunta Antoni Bayés-Genís, líder de grupo del CIBERCV y jefe de Cardiología del hospital catalán.

Nuevas técnicas para medir el tamaño de los telómeros

Situados en los extremos de los cromosomas, los telómeros se van acortando a medida que el organismo envejece y ese acortamiento se ha relacionado con múltiples enfermedades, entre ellas el cáncer o la insuficiencia cardíaca.

Previamente, el grupo de investigadores desarrolló un método para medir de manera simultánea subconjuntos de monocitos y la longitud de sus telómeros. Ahora, este método de análisis Flow-FISH, basado en citometría de flujo multicolor e hibridación fluorescente in situ, ha permitido estudiar la longitud de los telómeros de las tres subpoblaciones existentes de monocitos circulantes: clásicos (CD14⁺⁺CD16^?), intermedios (CD14⁺⁺CD16⁺) y no clásicos (CD14⁺CD16⁺⁺).

Los autores trataron de establecer relación entre el análisis sobre el grado de acortamiento de los telómeros de monocitos con los resultados clínicos en una cohorte de más de cien pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca (IC).

Un problema de salud pública de primer nivel

La insuficiencia cardíaca supone un grave problema de salud pública que impone importantes cargas sanitarias, sociales y económicas. En los países desarrollados, afecta al 1-2 % de la población adulta, aumentando en los mayores de 70 años hasta un 8-10 % y suponiendo la primera causa de hospitalización en esta población.

Los datos preliminares revelan que las personas con insuficiencia cardíaca tienen telómeros más cortos que los controles sanos equilibrados por edad y sexo, basados ??en análisis de leucocitos circulantes. Sin embargo, no hay estudios longitudinales que hayan investigado el desgaste de los telómeros entre pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
marzo 28/2018 (agenciasinc.es)

Investigadores de la Universidad de Jaén, en colaboración con expertos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Instituto Pasteur de París y la Universidad inglesa de East Anglia, han identificado algunos de los principales factores que originan malformaciones congénitas cardíacas en recién nacidos.

Dichos factores guardan relación con la proliferación celular, la posición del incipiente corazón y la incorporación de células externas al órgano principal del aparato circulatorio durante su formación. Los expertos han recreado estas condiciones de forma conjunta mediante un simulador en 3D.  

En concreto, para que el corazón se forme adecuadamente durante la etapa embrionaria, deben concurrir varios procesos al mismo tiempo. Así, los científicos han corroborado que tiene que producirse una proliferación coordinada y orientada de células en el origen del proceso de formación del corazón (que en estas etapas tiene forma de tubo), acompañado de una torsión con una orientación determinada en esa estructura tubular.

Con todo esto, debe desaparecer además una membrana que une este corazón embrionario al resto del cuerpo y desencadenarse un ingreso de células extracardíacas a este órgano en fase de formación.

Hasta ahora, estudios científicos previos habían identificado cómo durante el desarrollo embrionario los órganos se posicionan donde le corresponde, ya sea a la derecha o izquierda del eje longitudinal del cuerpo. En el caso del corazón, este órgano se sitúa a la izquierda porque una serie de genes actúan para que adopte su posición final en esa mitad del cuerpo.

En este sentido, también se habían estudiado de forma individual algunos de los principales aspectos que determinan la aparición de anomalías morfológicas en el corazón en recién nacidos. Con este estudio de investigación básica, recogido en un artículo publicado en la revista Elife, los científicos avanzan en esta línea y describen por primera vez cómo la combinación de todos estos determinados indicadores provocan que el órgano principal del aparato circulatorio se forme y adquiera una orientación correcta.

Para que esto ocurra, los expertos han comprobado que tienen que darse al mismo tiempo un conjunto de variables que inducen al correcto giro y posicionamiento del tubo cardiaco primitivo. ?Uno de los factores claves analizados en todo este proceso es mayor crecimiento del tubo cardíaco por el lado derecho, esencial para que la torsión se produzca correctamente?, detalla Jorge Domínguez, uno de los responsables de este estudio e investigador de la Universidad de Jaén.

Dicha torsión del tubo cardíaco embrionario resulta vital para el perfecto alineamiento y orientación del futuro corazón. ?Ya disponíamos de información sobre qué determina la orientación del ?looping? cardíaco, pero no sobre qué desencadena este proceso. Con este estudio hemos determinado las causas que lo propician?, asegura Domínguez.

Junto con la mayor entrada de células extracardíacas en la parte derecha de ese tubo cardíaco, los investigadores han confirmado la intervención de otros procesos fundamentales.

?Al mismo tiempo que las células van ?empujando? por la derecha del tubo cardíaco y este va girando, una membrana que une ese incipiente corazón embrionario con la cavidad que aloja este órgano, va desapareciendo siguiendo un determinado patrón. Con todo ello, debe producirse además una rotación sobre su eje de la parte superior del tubo cardíaco, con un ángulo de unos 25 grados?, concreta este experto.

Asimismo, los expertos han constatado que cualquier alteración en el normal desarrollo de algunos de estos parámetros podría generar algún tipo de anomalía morfológica en el corazón.

Simulación por ordenador en 3D

Para probar cómo estas variables interfieren en la correcta formación del tubo cardíaco, este equipo de científicos ha diseñado un modelo predictivo en 3D y han realizado simulaciones por ordenador. Para ello, han reconstruido por primera vez el ?looping? del corazón tomando como modelo un embrión de ratón. ?Con ello, proporcionamos una herramienta novedosa para valorar y evaluar el papel de algunos de los importantes factores que son primordiales en la formación de un corazón morfológicamente normal?, explica Domínguez.

Con el objetivo de analizar la influencia de todos estos factores, los expertos han examinado de forma experimental cada uno de ellos de manera aislada. Primero examinaron en el laboratorio la proliferación de las células dentro del tubo cardíaco e introdujeron los datos de forma aislada en el programa informático.

?Comprobamos un aumento de grosor del tubo cardíaco, necesario para que el futuro órgano tenga el tamaño adecuado, y vimos que no se giraba. Esto nos avisó de que deben intervenir más factores responsables de esa torsión cardíaca durante esta etapa para obtener un corazón normal?, comenta el responsable de este trabajo.

Otros experimentos que realizaron los investigadores en el laboratorio y cuyos resultados trasladaron posteriormente al software, se basaron en la modificación de algunos parámetros relacionados con la rotación del tubo cardíaco.

En este sentido, inyectaron una pequeña cantidad de colorante en la parte superior del tubo cardíaco y pasadas 24 horas, observaron que este sufre una rotación sobre su propio eje, siguiendo un patrón concreto. ?Si en lugar de 25º, girábamos 40º, el ?looping? aparece, pero el tubo cardíaco no adquiere la forma correcta para que esto desemboque en un corazón bien formado?, advierte Domínguez.

Además, los científicos examinaron el proceso por el que el tubo cardíaco pierde su conexión con la pared de la cavidad que lo alberga. ?Si alteramos las pautas de separación del tubo cardíaco con la cavidad pericárdica, es decir, si adelantamos o atrasamos en el tiempo este proceso, también se va a formar un corazón. Pero la diferencia es que no lo hará de forma correcta?, detalla este experto.

Por otro lado, descartaron la posibilidad de que la torsión estuviera definida por aquellos factores que hacen que el corazón esté en el lado izquierdo del cuerpo y no en la parte derecha. ?Sabíamos que en la orientación del ?looping? podrían influir mutaciones genéticas que determinan que el corazón se posicione de forma correcta en el lado izquierdo. En cambio, este proceso de torsión se sigue produciendo?, asegura Domínguez.

Los resultados ayudarán a comprender cómo y porqué pueden aparecer anomalías morfológicas cardíacas. ?En un futuro, este tipo de tecnología basada en la simulación por ordenador también podría utilizarse para conocer más sobre el desarrollo embrionario de otros órganos y del organismo en su totalidad?, anuncia este experto.
marzo 28/2018 (agenciasinc.es)