Entrevista realizada al bioquímico británico Gregory P. Winter, quién obtuvo el Premio Nobel de Química en 2018 por sus investigaciones con la técnica de presentación de fagos (phague display). Su trabajo se basa en replicar las condiciones que hacen evolucionar a los seres vivos para crear anticuerpos eficaces en la detección y destrucción de patógenos o células tumorales.

Gregory P. Winter (Leicester, 1951) está especializado en la investigación del sistema inmunitario y en cómo mejorarlo para hacer frente a enfermedades, concretamente al cáncer, un problema complejo porque al contrario que las enfermedades infecciosas, en las que el cuerpo reconoce a un agente externo y lo ataca, aquí el culpable es el propio cuerpo y los ataques desde dentro resultan desconcertantes.

En su trabajo utiliza a virus que infectan bacterias para evolucionar de forma controlada y dirigida, busca proteínas que sirvan para tratar enfermedades autoinmunes y cáncer, una enfermedad que en su comienzo pasa inadvertida para los anticuerpos y para la evolución humana.

Hablamos con él en Madrid, donde ha estado de visita para dar la conferencia inaugural del Congreso Mundial de Biofísica 2019, celebrado entr el 20 y 24 de julio de 2019 en Madrid, España.

Para empezar, ¿me podría explicar cuál es su campo de investigación?

Lo que hacemos es utilizar tecnología de recombinación de ADN para crear nuevas moléculas, proteínas, que se puedan utilizar en medicamentos y tratamientos en enfermedades autoinmunes o el cáncer. Para ello, utilizamos distintos enfoques. Uno es el uso de la evolución: aceleramos un proceso evolutivo artificial para crear esas moléculas.

¿Cómo usa uno la evolución? Al menos tal y como la mayoría la entendemos, es un concepto muy amplio.

Sí, pero podemos concretarlo. Los dos elementos básicos de la evolución son una población diversa y una presión selectiva, algo que favorezca unos rasgos frente a otros. Así que lo primero que hacemos es crear esa población diversa utilizando un gran número de variantes de ADN. Después aplicamos sobre ella la presión selectiva que elegimos, de forma que estas variantes cumplan con un determinado patrón que nos interesa.

¿De qué forma entra aquí el llamado phage display o presentación de fagos?

Esa técnica se refiere al uso de virus que infectan determinado tipo de bacterias. Lo que hacemos es que adherimos o adjuntamos el ADN que generamos al genoma de un virus que infecta bacterias. Esto permite reproducirlo de forma sencilla en el laboratorio. Así, cuando el virus genera copias de sus moléculas de ADN produce también esta otra molécula que a nosotros nos interesa. Si observamos que ese virus se adhiere a la diana de una proteína que nos interesa, podemos utilizar eso como presión evolutiva: todos los que se adhieran a ella es que generan esa proteína que estamos buscando, así que nos quedamos con esos y desechamos el resto.

¿Para qué sirven esas proteínas una vez que las obtienen?

Las utilizamos para crear anticuerpos humanos. El objetivo es corregir defectos del sistema inmunitario y también tratar el cáncer.

El cáncer suele ocurrir en momentos tardíos de la vida cuando ya nos hemos reproducido y por tanto a la evolución le da igual.

¿Por qué el cáncer?

Los anticuerpos son parte de nuestros mecanismos de defensa, un sistema muy eficaz contra virus y bacterias, que son elementos ajenos al cuerpo. Pero el sistema inmunitario humano ha evolucionado de tal forma que no reconoce las proteínas y las células del propio cuerpo, aunque estén causando una enfermedad como ocurre con el cáncer. Así que es una enfermedad muy grave que está protegida ante nuestras mejores defensas que no la reconocen ni la atacan. Por eso crece sin control sin nada que la detenga.

Esto sucede también porque el cáncer suele ocurrir en momentos tardíos de la vida como resultado de mutaciones en determinados genes ?hay niños y jóvenes que lo padecen, pero no es lo habitual?. A esas alturas, normalmente ya nos hemos reproducido. Por tanto a la evolución le da igual. No hemos evolucionado de forma natural para evitar el cáncer. Por eso tenemos que buscar otras formas de protegernos y una de ellas es la de evolucionar nuestro propio sistema inmunitario.

Al principio se hablaba de anticuerpos humanizados y después de anticuerpos humanos, ¿cuál es la diferencia?

Para hacer esos anticuerpos evolucionados comenzamos trabajando con los anticuerpos de un ratón. Cogíamos partes de esos anticuerpos y los uníamos a un anticuerpo humano. De forma que lo que obtenemos es un anticuerpo casi humano, por eso lo llamamos humanizado.

Y funcionaban: hacíamos esos anticuerpos humanizados, colocábamos un tumor humano en un ratón, introducíamos los anticuerpos humanizados y se producía la respuesta inmune buscada. El problema es que después de unos diez días el sistema inmunitario se da cuenta del truco y empieza a atacar esos anticuerpos, pero no el tumor. Así que terminábamos teniendo el mismo problema que al principio.

Por ello, buscamos formas de hacer que esos anticuerpos se parezcan menos a los anticuerpos de un ratón cogiendo partes pequeñas y poniéndolas en un anticuerpo humano. Sería como coger un cuerpo humano, cortarle la cabeza y colocar en su lugar la cabeza de una rata. El resultado es un cuerpo prácticamente humano que se mueve y funciona como un humano. Sí, tiene algo raro, quizá tenga los ojitos rojos y bigotes, pero su aspecto es humano. Eso es lo que hicimos y el resultado sí que consiguió engañar al sistema inmunitario humano.

Decidimos intentar evolucionar algunos anticuerpos genuinamente humanos. Aquí es donde entra el concepto de la evolución.

¿Y cuándo comenzaron con la idea de la evolución dirigida?

Eso vino después, es una extensión de esta idea. Resulta que el sistema inmunitario de los ratones, a diferencia del de los humanos, evoluciona muy rápido. Tiene sentido porque sus ciclos de vida son más cortos que los nuestros. Entonces pensamos: Oye, a lo mejor no podemos sacar anticuerpos humanos de los propios humanos, pero quizá haya una alternativa para obtenerlos. Aún no sabíamos que los anticuerpos humanizados podían ser tan buenos como luego resultaron ser. Pensábamos que el sistema inmunitario humano los iba a reconocer, algo que efectivamente ocurre si se los administras una vez y otra.

¿Por qué es la evolución dirigida un concepto aplicable al sistema inmunitario y no a otras partes de nuestro cuerpo?

De nuevo, todo tiene que ver con los anticuerpos. Los anticuerpos ejercen su función terapéutica de dos formas: pueden adherirse a algo, por ejemplo, una toxina: reconocen su superficie y se unen a ella simplemente impidiendo que entre en tus células, o pueden actuar como una especie de bandera o marcador. Es decir, se adhieren a un patógeno y le dicen al sistema inmunitario: si estoy unido a algo, mátalo.

Lo que estamos intentando hacer ahora con esa inmunidad dirigida es ver si podemos prescindir del sistema inmunitario, esto es, si podemos conseguir un marcador, una de estas moléculas que fabricamos de forma sintética, y unirla a una toxina química de forma que no necesitemos la entrada en acción del sistema inmunitario porque nuestra toxina será la que detrulla a la célula enferma.

¿Cuál es el siguiente paso, la siguiente barrera que quieren superar?

Acabo de crear una compañía y nuestro objetivo es crear réplicas de anticuerpos pero más pequeñas, como si fuesen una versión reducida de las que tenemos ahora. Con ellas queremos atraer la acción del sistema inmunitario y que cumplan muchas de las funciones de los anticuerpos, pero también que sean capaces de introducir determinados medicamentos en las células. Todo dependerá de nuestra capacidad para evolucionar esas moléculas de forma suficientemente rápida.

El objetivo final son los tumores y el cáncer. Es de lo que la gente se muere y por lo que se está dispuesto a pagar dinero, que es al final el objetivo de una empresa.

¿Por qué no para enfermedades infecciosas, por ejemplo?

Estas enfermedades tienen un problema para tratarlas con este enfoque: los virus y las bacterias que las causan cambian constantemente. Así que si creas un anticuerpo contra una de ellas te encuentras con que en unos meses o un año el virus es otro y tu anticuerpo ya no es igual de efectivo. Ocurre cada año con el virus de la gripe. Lo bueno de las proteínas humanas es que no cambian tan a menudo.

¿Qué opina del Brexit?

Los científicos somos miembros del público general y la política nunca ha sido algo científico. Dicho esto, en mi opinión particular, la Unión Europea no es perfecta, hay muchas cosas que funcionan muy mal, especialmente la forma que se ha tratado a Grecia, o a España? Pero, por otro lado, Reino Unido nunca ha hecho mucho esfuerzo por mejorar la Unión Europea (UE). Nunca hemos enviado a nuestros mejores políticos y gestores allí, y los que han ido nunca han estado realmente comprometidos con la idea. Es una pena porque creo que algunas de las ideas y enfoques británicos habrían ayudado mucho.

El proceso se ha convertido en una auténtica desgracia en la que tanto la UE como Reino Unido están dando un espectáculo lamentable: unos podían haber sido un poco más colaboradores y los otros haber buscado menos el enfrentamiento.

¿Cómo puede repercutir todo esto en la ciencia británica?

Si el Brexit finalmente ocurre va a haber varias preocupaciones para la ciencia. La primera va a ser precisamente la financiación, ya que obtenemos mucha de la UE. Y sí, puede que parte de ese dinero fuese nuestro originalmente porque Reino Unido aporta mucho dinero a la UE. Pero estoy bastante seguro de que nuestro gobierno no va a pasar a dárnoslo a nosotros, sino que lo gastará en otras cosas.

Otra de las preocupaciones va a ser la inmigración. Uno de los grandes éxitos de la UE ha sido el intercambio de científicos entre los distintos países, lo cual ha hecho llegar científicos altamente cualificados del continente a Reino Unido. Sé que es una idea polémica porque también ha significado la llegada de muchas personas no cualificadas y esto ha supuesto una gran presión en los salarios en la parte más baja de la escala económica. Pero en la parte media o alta este proceso ha sido muy positivo. Con el Brexit, e incluso si el gobierno nos diese ese dinero, tendremos una política migratoria que hará difícil a los europeos venir a investigar.

Usted ganó el Nobel de Química en 2018 y compartió el galardón con una mujer: Frances H. Arnold, algo poco habitual en estos premios  ¿Cree que haría falta tomar medidas activas para equilibrar las cosas?

Los criterios sobre cómo otorgar los Nobel habría que preguntárselos a la Academia Sueca y no a mí. Es cierto que la ciencia, como toda la sociedad, ha visto una revolución en el papel de la mujer en las últimas décadas. Quizá sea algo natural que no estén todavía en esos escalones más altos.

Pero creo que también hay una parte asociada a la propia idiosincrasia de estos premios: tienen que elegir un campo y dividir el galardón en no más de tres partes. Es un proceso muy competitivo y probablemente los hombres sean más competitivos que las mujeres, así que puede ser que ese desequilibrio sea una consecuencia de ello. La cuestión es cuánto de eso es natural y cuánto cultural. Quizá haya una parte que se deba a cómo educamos a unos y otras. Probablemente también haya un componente biológico. O tal vez no, quizá me equivoque.

octubre 19 /2019 (SINC)

Los ratones con telómeros más largos de lo normal viven más y con mejor salud, sin cáncer ni obesidad. El resultado prueba que es posible alargar la vida sin modificaciones genéticas.

Un hallazgo fortuito hace diez años ha conducido a la creación, por parte de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), de los primeros ratones nacidos con telómeros mucho más largos de lo normal en su especie. Los resultados se publican en Nature Communications y muestran que los animales viven más con mejor salud, sin cáncer ni obesidad. Lo más relevante, para los autores, es que la longevidad media de los ratones con telómeros hiperlargos es un 13 % superior a lo habitual. Por primera vez se aumenta significativamente la longevidad sin ninguna modificación genética.

Este resultado apoya la idea de que, a la hora de determinar la longevidad, los genes no son lo más importante, señala María Blasco, jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO y autora intelectual del trabajo. Hay margen para alargar la vida sin alterar el material genético. Este resultado apoya la idea de que, a la hora de determinar la longevidad, los genes no son lo más importante, señala María Blasco

Los telómeros conforman el extremo de los cromosomas, en el núcleo de cada célula del cuerpo. Su función es proteger la integridad de la información genética contenida en el ADN. Cada vez que las células se dividen, los telómeros se acortan un poco, así que una de las principales características del envejecimiento es la acumulación de telómeros cortos en las células. El acortamiento de los telómeros se considera uno de los indicadores de envejecimiento, dado que bastan los telómeros cortos para provocar el envejecimiento del organismo y reducir la duración de la vida, se explica en Nature Communications.

El Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO ya ha demostrado en diversos trabajos que evitando el acortamiento de los telómeros mediante la activación de la enzima alargadora de los telómeros, la telomerasa, se prolonga la longevidad sin efectos secundarios.

Pero hasta ahora todas las intervenciones sobre la longitud de los telómeros se han basado en alterar la expresión de los genes, mediante una u otra técnica. De hecho el grupo del CNIO desarrolló hace unos años una terapia génica que promueve la síntesis de la telomerasa, con la que obtuvo ratones que viven un 24 % más sin desarrollar cáncer ni otras enfermedades asociadas a la edad.

Más longevos, delgados y sin cáncer

La novedad es que en los ratones nacidos con telómeros hiperlargos no ha habido alteración genética. En 2009 los investigadores trabajaban con las llamadas células IPS, células de un organismo adulto a las que se ha devuelto la pluripotencia o capacidad de generar un organismo completo, y observaron que tras un cierto número de divisiones en placas de cultivo estas células adquirían telómeros el doble de largos de lo habitual. Intrigados, confirmaron que lo mismo ocurría en células embrionarias normales, también pluripotentes, al ser mantenidas en cultivo tras extraerlas del blastocisto.

Al investigar el fenómeno hallaron que durante el estadio de pluripotencia hay determinadas marcas bioquímicas en los telómeros que facilitan su alargamiento, por parte de la enzima telomerasa. Por eso en las células pluripotentes en cultivo los telómeros se alargaban hasta el doble de lo normal.

¿Podían las células embrionarias con telómeros hiperlargos dar lugar a ratones vivos?

Hace unos años el grupo demostró que sí. Pero estos primeros animales eran quiméricos, es decir, solo parte de sus células, entre el 30 % y el 70 %, procedían de las células embrionarias con telómeros hiperlargos. Su buena salud podría atribuirse al funcionamiento correcto del resto de las células, con telómeros normales.

En el trabajo que ahora se publica los autores han logrado que el 100 % de las células de los ratones tengan telómeros hiperlargos, con lo que todo rasgo peculiar es atribuible a este fenómeno.

Resultados sin precedentes

Estos ratones tienen menos cáncer y son más longevos, describen los autores.  Un hecho importante es que son más delgados de lo normal porque acumulan menos grasa. También muestran un menor envejecimiento metabólico, con niveles más bajos de colesterol y LDL (grasa mala), y una mejor tolerancia a la insulina y la glucosa. El daño en su ADN a medida que envejecen es menor y tienen una mejor función de sus mitocondrias, otro de los talones de Aquiles del envejecimiento.

Es la primera vez que se encuentra una relación clara entre longitud de los telómeros y metabolismo

En conclusión, estos resultados sin precedentes demuestran que los telómeros más largos de lo normal en una especie dada no son perniciosos, sino más bien lo contrario: tienen efectos beneficiosos, como una mayor longevidad, retraso en la edad metabólica y menos cáncer.

Son relevantes también las alteraciones metabólicas observadas, porque es la primera vez que se encuentra una relación clara entre longitud de los telómeros y metabolismo. La ruta genética del metabolismo de la insulina y la glucosa es una de las identificadas como más importantes con relación al envejecimiento.

Pero lo que más llamativo resulta a los investigadores es que el hallazgo abre la vía a prolongar la longevidad sin cambiar los genes del organismo. La alteración bioquímica que facilita el alargamiento de los telómeros en la fase de pluripotencia es de tipo epigenético, es decir, actúa como una anotación química que modifica el trabajo de los genes, pero no los altera en su esencia.

Ha bastado con alargar el tiempo en que las células embrionarias se mantienen en pluripotencia para generar ratones con telómeros más largos, protegidos del cáncer y de la obesidad, y más longevos, señalan los autores. Presentamos un nuevo modelo de ratón al que se ha retrasado el envejecimiento sin manipulación genética alguna.

octubre 21/2019 (SINC)

Referencia:

Muñoz-Lorente M. A. , Cano-Martin A.C. , Blasco M.A.:Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans. Nature Communications, 2019). DOI: 10.1038/s41467-019-12664-x