El hallazgo, que ha sido publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), propone nuevas rutas para examinar el reconocimiento de sustratos por enzimas y las modificaciones específicas generadas en las proteínas de las células.

Las enzimas desempeñan un papel central en la naturaleza, esencialmente debido a su capacidad para catalizar un gran número de reacciones químicas en todos los organismos vivos. Las enzimas aceleran la velocidad de tales reacciones en más de un millón de veces. De esta manera, reacciones químicas que tomarían años en ausencia de enzimas, pueden ocurrir en fracciones de segundos si son catalizadas por la enzima apropiada.

Reacción proteolítica

Las células contienen miles de enzimas diferentes, y sus actividades determinan cuál de las muchas reacciones químicas posibles tienen lugar dentro de la célula. Tanto los sustratos como las enzimas son entidades dinámicas. El estudio del papel funcional de dichas dinámicas resulta ser un verdadero desafío para entender el proceso de catálisis enzimática.

?Hemos utilizado como modelo una reacción proteolítica, que corresponde a una modificación postraduccional omnipresente en organismos vivos. Para superar el desafío del análisis de proteínas desordenadas, creamos un ensayo en el que la fuerza mecánica activa la reacción enzimática, permitiendo controlar con precisión los cambios energéticos del péptido sustrato desordenado.

Finalmente, construimos un modelo energético con detalles atomísticos que predice el impacto de la entropía del sustrato durante el reconocimiento por la enzima. Estos resultados apoyan un mecanismo de reconocimiento del peptide sustrato basado en un modelo de selección conformacional?, señala Marcelo Guerin.

El crecimiento de datos proteómicos impulsa el desarrollo de enfoques sistemáticos para comprender las modificaciones específicas mediadas por enzimas. Esta tarea parece colosal, ya que cada modificación puede depender de una reacción enzimática con especificidad de sustrato y cinética distintas. Por esta razón, el conocimiento de los detalles de estas reacciones es fundamental para dilucidar procesos dependientes del tiempo, como el envejecimiento o los relojes moleculares, un ejemplo recientemente alcanzado y reconocido a través del premio Nobel de Medicina en 2017.

Junto a Marcelo Guerin, en el estudio han participado Guilllaume Stirnemann, investigador de la Universidad de París; Denis Diderot y David Giganti, del King´s College de Londres.
diciembre 31/2018 (diariomedico.com)

A diferencia de otros cánceres de piel, el melanoma es uno de los tumores más agresivos. Puede derivar en metástasis desde los primeros momentos, cuando la lesión tiene un grosor de tan solo milímetros. Esta metástasis ocurre, además, de una manera aparentemente caótica, ya que en ella están implicados muchos procesos que ocurren simultáneamente, pero que no parecen guardar relación entre sí.

Ahora, científicos del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con el Hospital 12 de Octubre, acaban de encontrar un orden en este caos mediante un trabajo que prueba de que estos procesos metastásicos no ocurren a través de ?mercenarios? independientes, sino que están coordinados por un ?capitán general?: la proteína p62.

El estudio descubre que uno de estos  ?guerreros?  controlados por p62 es FERMT2, una proteína que no se había relacionado antes con la metástasis en el melanoma, y demuestra que tanto FERMT2 como p62 podrían convertirse en un marcador pronóstico de la evolución de la enfermedad en los pacientes. Estos importantes hallazgos han sido elegidos por la prestigiosa revista Cancer Cell para protagonizar su portada del número de enero de 2019.

?Es muy difícil poner orden en los mecanismos que conducen al melanoma y encontrar cuál es el código de barras que define a este tumor?, explica Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma. Esto es así porque las células del melanoma acumulan un elevadísimo número de alteraciones en el ARN ?el material genético que permite crear las proteínas?.  Además, indica Soengas, ?hay más de 1500 proteínas que se unen al ARN y la gran mayoría está sin estudiar?.

Su grupo había encontrado que una de las características que distingue el melanoma de otros tumores es la regulación de un proceso de autolimpieza celular denominado autofagia. Este es un sistema por el cual todas las células, también las tumorales, eliminan componentes que ya no necesitan, y de los que extraen energía para continuar desarrollándose.

Con esta base, los investigadores comenzaron a explorar p62, una proteína habitualmente relacionada con autofagia en los procesos tumorales. ?Nos interesaba p62 porque se la había descrito como uno de los yin y yang del cáncer, por ser capaz de favorecer o inhibir los tumores según el contexto?, remarca Panagiotis Karras, primer autor del estudio.

Analizando sus niveles en biopsias de melanomas de pacientes, observaron que, a mayor progresión del melanoma, más elevados son los niveles de p62. Sin embargo, mediante el uso de modelos animales, comprobaron que, en este tumor, p62 no es determinante en la autofagia.

Para hallar la principal función de p62 en el melanoma, los investigadores realizaron un completo estudio -ómico, que ha empleado las tecnologías bioinformáticas más punteras para obtener la primera caracterización en detalle de p62 y de todos los procesos en los que está implicada en melanoma, estudiando la expresión de los genes involucrados en estos procesos (transcriptómica), la estructura y función de las proteínas (proteómica) y las interacciones que ocurren entre ellas (interactómica).

Metástasis del melanoma coordinada, no caótica

Gracias a este estudio integral, los investigadores descubrieron una nueva e inesperada función de p62: controlar la vida media de otras proteínas implicadas en la metástasis del melanoma.

Soengas continúa: ?Reclutando determinadas proteínas de unión al ARN, de entre las 1500 descritas, p62 controla múltiples proteínas que favorecen las metástasis a través de procesos tan aparentemente independientes entre sí como supervivencia, metabolismo, ciclo celular o invasión. Ahora vemos que estos procesos no son independientes, sino que tienen un regulador común?.

Este trabajo fue más allá todavía al encontrar qué otros factores regulados por p62 podrían afectar también a la supervivencia de los pacientes. De este modo, identificaron una nueva proteína, FERMT2, que correlaciona con un peor pronóstico de los melanomas metastásicos.

?Para nosotros, los patólogos, fue interesante encontrar que tanto p62 como FERMT2 están aumentadas en muestras de pacientes con metástasis del melanoma, porque hasta el momento no disponemos de buenos marcadores de progresión tumoral?, indica José Luis Rodríguez-Peralto, jefe de Servicio de Anatomía Patológica del Hospital 12 de Octubre en Madrid, coautor de este trabajo.

En próximos pasos de la investigación, los científicos intentarán validar estos resultados en un mayor número de biopsias, así como profundizar en este código de barras del melanoma que lo separa de otros tumores agresivos.
diciembre 31/2018 (agenciasinc.es)

Referencia:

La heroína representa actualmente el mayor porcentaje de nuevas demandas de tratamiento relacionadas con el consumo de opioides, y sus consecuencias son graves tanto para la salud como social y psicológicamente.

Hasta hace poco más de ocho años, la metadona era la única opción farmacológica aprobada en España para el tratamiento de los pacientes con trastorno por consumo de heroína.

Hoy en día también existe un tratamiento basado en la combinación de buprenorfina y naloxona. Sin embargo, estudiar el ajuste de las dosis y la satisfacción de los pacientes aún es clave para la mejora y la efectividad de los tratamientos.

Un trabajo reciente, publicado en Drug and Alcohol Dependence, ha identificado por primera vez perfiles de pacientes en estos nuevos tratamientos. Los resultados refuerzan la necesidad de terapias de mantenimiento de opioides individualizadas.

?Nuestro trabajo permitió identificar que los pacientes tratados con diferentes enfoques de dosificación de buprenorfina pueden beneficiarse de los resultados positivos de los tratamientos de mantenimiento, como menor sufrimiento psicológico y menor gravedad de la dependencia de la heroína?, asegura Esperanza Vergara, coautora del trabajo e investigadora de la Universidad Internacional de La Rioja (UNIR).

Los investigadores estudiaron a 316 pacientes de 16 centros españoles que recibían tratamiento de mantenimiento con buprenorfina-naloxona y que se encontraban en fase de estabilización de este tratamiento.

Perfiles de pacientes

Los pacientes fueron agrupados en diferentes grupos basados en tres indicadores clave del tratamiento con buprenorfina: dosis, adecuación según el médico y ajuste según el paciente.

Así se identificaron cuatro grupos de pacientes consumidores de buprenorfina: 1) Clínicamente adecuado y ajustado a la dosis baja deseada por el paciente; 2) Clínicamente adecuado y ajustado a la dosis alta deseada por el paciente; 3) Reducción de dosis baja clínicamente adecuada y deseada por el paciente, y 4) Clínicamente inadecuado y ajustado a la dosis moderada deseada por el paciente.

Los resultados mostraron diferencias significativas entre los grupos de pacientes con respecto al nivel, la adecuación y el ajuste deseado de la dosis de buprenorfina. ?Además, encontramos un grupo único de pacientes que recibieron una dosis de buprenorfina clínicamente inadecuada, que se caracterizó por la condición clínica más deficiente?, apunta Vergara.

En comparación con los demás pacientes, los participantes del cuarto grupo informaron un consumo más frecuente de heroína y cocaína durante la semana anterior del estudio, menor satisfacción con buprenorfina-naloxona como medicamento, mayor prevalencia de efectos adversos y menor adaptación psicológica.

Los otros tres grupos mostraron mejores resultados clínicos. ?Esto respalda la idea de que los pacientes tratados con diferentes enfoques de dosificación de buprenorfina pueden beneficiarse de los resultados positivos de los tratamientos de mantenimiento con este fármaco?, afirma la investigadora de la UNIR. ?Nuestros datos refuerzan la necesidad de tratamientos de mantenimiento de opioides individualizados?, resalta.
diciembre 31/2018 (agenciasinc.es)