Las mutaciones del gen NEK1 se han relacionado con hasta el 2% de todos los casos de ELA, lo que lo convierte en una de las causas más conocidas de la enfermedad, pero se desconocía cómo el gen mutado altera la función de la motoneurona y provoca su degeneración y muerte. Ahora, científicos de Northwestern Medicine, de la Universidad de Northwestern (EE.UU.), han descubierto por primera vez cómo este gen mutado conduce a la ELA, según publican en Science Advances.

Los investigadores descubrieron que la mutación causa dos problemas en la neurona. El primero es que hace que las estructuras que sostienen el axón en la neurona se vuelvan menos estables y susceptibles de colapsarse. El segundo problema es que la mutación altera la capacidad de la neurona para importar carga en forma de ARN o proteínas a su núcleo (importación nuclear). Sin la importación de ARN y proteínas críticas, se interrumpe el papel operativo del núcleo para la función de la célula. Al esclarecer estas dos vías, sugieren que son grandes dianas terapéuticas para la enfermedad.

Los autores consideran que este descubrimiento es importante porque un gran avance en la investigación de la ELA en los últimos años fue descubrir que la importación nuclear está alterada en otras formas de ELA genética, de modo que sus resultados relacionan esta nueva causa de ELA con otras causas genéticas en las que se interrumpe el mismo proceso. De hecho, una de las principales cuestiones sin resolver en este campo es si la ELA es una sola enfermedad o un conjunto de versiones genéticamente distintas de menor tamaño bajo el «paraguas» de los mismos problemas clínicos, y este descubrimiento, referido a los mismos mecanismos destructivos en otras formas genéticas de ELA, lleva a creer que se trata de la misma enfermedad, algo fundamental para desarrollar tratamientos y para diseñar ensayos clínicos óptimos dirigidos a poblaciones específicas de pacientes con ELA.

Referencia

Jacob R. Mann et al.  Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import. Sci. adv. 9,eadi5548(2023). DOI:10.1126/sciadv.adi5548

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi5548#tab-citations

28/08/2023(Neurología.com) Tomado- Noticia   © Viguera Editores, S.L.U. 2023

Investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (Japón) han identificado lípidos que estimulan los mecanismos de autorreparación del cerebro tras un ictus isquémico. En este estudio, publicado en Neuron, los investigadores descubrieron que las neuronas que rodean la zona de muerte celular segregan lípidos que pueden desencadenar la reparación neuronal autónoma del cerebro tras una lesión cerebral isquémica.

Los científicos investigaron los cambios en la producción de metabolitos lipídicos en ratones tras un ictus isquémico. Curiosamente, los niveles del ácido dihomo-y-linolénico (DGLA) y sus derivados aumentaron tras el ictus. Los investigadores descubrieron además que la proteína PLA2GE2 (una enzima del grupo IIE de la fosfolipasa A2) media el aumento de DGLA. Al manipular la expresión de PLA2GE2, también demostraron su impacto en la recuperación funcional. La deficiencia de PLA2GE2 provocó más inflamación, menor expresión de factores que estimulan la reparación neuronal y más pérdida de tejido. El equipo prosiguió con la identificación de las dianas de PLA2GE2/DGLA.

Los autores constatan que cuando observaron los genes expresados en ratones que carecían de PLA2GE2, encontraron niveles bajos de proteína peptidil arginina deiminasa 4 (PADI4), que regula la transcripción y la inflamación. Sorprendentemente, la expresión de PADI4 en ratones limitó la extensión del daño tisular y la inflamación tras el ictus isquémico. Además, el estudio demuestra que PADI4 promueve la transcripción de genes implicados en la reparación cerebral. También identifica toda la vía de señalización implicada en este proceso. Por ello consideran que estos resultados podrían conducir al desarrollo de compuestos que promuevan los efectos de PADI4, que estimulen la recuperación de los pacientes. Asimismo, creen que los descubrimientos podrían cambiar la comprensión y enfoque actuales sobre el ácido eicosapentaenoico (EPA) o el ácido docosahexaenoico (DHA), como únicos lípidos beneficiosos para prevenir la aterosclerosis y las enfermedades vasculares.

Referencia

Nakamura A, Sakai S, Taketomi Y, et al. PLA2G2E-mediated lipid metabolism triggers brain-autonomous neural repair after ischemic stroke. Neuron. 2023 Jul 17;S0896-6273(23)00483-X. doi: 10.1016/j.neuron.2023.06.024

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00483-X

Fuente: Neurología.com

El mayor estudio realizado sobre la genética del cerebro, que abarca unos 36.000 escáneres cerebrales, ha identificado más de 4.000 variantes genéticas relacionadas con la estructura cerebral. Los resultados de este estudio, dirigido por investigadores del Centro de Investigación del Autismo de la Universidad de Cambridge (UK), se publican en Nature Genetics.

Los investigadores accedieron a las resonancias magnéticas de más de 32 000 adultos de la cohorte del Biobanco del Reino Unido y de más de 4 000 niños del estudio estadounidense ABCD. A partir de estos escáneres midieron múltiples propiedades de la corteza, como su área, el volumen o su plegamiento. A continuación, relacionaron estas propiedades, medidas tanto en toda la corteza como en 180 regiones individuales de la misma, con la información genética del genoma. El equipo identificó más de 4 000 variantes genéticas relacionadas con la estructura cerebral. Estos hallazgos han permitido a los investigadores confirmar y, en algunos casos, identificar cómo las distintas propiedades del cerebro están genéticamente relacionadas entre sí.

El equipo también comprobó si los mismos genes vinculados a la variación del tamaño del cerebro en la población general, se solapan con genes vinculados a afecciones clínicas en las que el tamaño de la cabeza es mucho mayor o menor que en la población general, conocidas como afecciones cefálicas. Los autores afirman que muchos de los genes relacionados con diferencias en el tamaño del cerebro en la población general coinciden con genes implicados en enfermedades cefálicas. Sin embargo, aún no es posible saber con exactitud cómo estos genes conducen a cambios en el tamaño del cerebro.

Referencia

Warrier V, Stauffer EM, Huang QQ, wigdor EM, Slob EA, Seidlitz J, et al. Genetic insights into human cortical organization and development through genome-wide analyses of 2,347 neuroimaging phenotypes. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01475-y                                                          https://www.nature.com/articles/s41588-023-01475-y

04/09/2023(Neurología.com) Tomado- Noticia