El tratamiento del infarto agudo de miocardio (IAM) probablemente es una de las historias de mayor éxito de la medicina; hace treinta años, uno de cada cuatro pacientes que ingresaban con infarto fallecían en el hospital; en la actualidad, gracias al desarrollo de la angioplastia, la mortalidad se sitúa en un 5 por ciento. El reverso de ese buen hacer son las altas tasas de insuficiencia cardíaca, una secuela que aparece en muchos de los supervivientes tras un infarto.

Para evitarlo, es necesario optimizar la cardioprotección durante el infarto, de forma que se reduzca el daño por isquemia y reperfusión, para que no solo sobreviva el paciente, sino también que lo haga en las mejores condiciones posibles. Y en este punto es donde se centra parte de la investigación que está desarrollando Borja Ibáñez y otros científicos en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), en Madrid, en colaboración con el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Ibáñez articula esa colaboración que ya está dando frutos con hallazgos reseñables.

En concreto, la investigación en cardioprotección en el infarto, que comenzó hace una década en el Instituto Cardiovascular del Hospital Mount Sinai, de Nueva York, que dirige Valentín Fuster, también director del CNIC, ha permitido el reposicionamiento del betabloqueante metoprolol. El estudio Metocard mostró que la administración temprana de este fármaco, empleado desde hacía décadas, reduce el daño en el corazón y sus secuelas. Pero además, ha desvelado que esta molécula protege al miocardio a través de su acción directa en los neutrófilos, según lo publicado recientemente en Nature Communications.

La identificación de este fármaco fue una serendipia que surgió en la experimentación animal, cuando los científicos comprobaban si la modulación del sistema adrenérgico beta, tanto el bloqueo del receptor beta 1 como el estímulo del beta 3, funcionaba como protección.

Precisamente, así también han encontrado otro fármaco, un agonista del receptor adrenérgico beta 3, que podría ser útil en la hipertensión pulmonar. “Lo hemos visto en modelos experimentales y ahora lo estamos comprobando en un estudio clínico, Sphere, en el que participan cinco hospitales, bajo la coordinación del CNIC”, apunta Ibáñez, quien también ha codirigido la elaboración de las guías clínicas para el tratamiento del IAM con elevación de ST de la Sociedad Europea de Cardiología.

?Grasa para el corazón’

Otra de las grandes líneas de investigación que coordina Ibáñez se centra en la miocardiopatía dilatada; con una incidencia de 3 a 10 casos por 100 000 habitantes, esta enfermedad desemboca en muchos casos en una insuficiencia cardíaca que requiere un trasplante. En colaboración con un grupo del Instituto Max Planck en Colonia, que había encontrado una proteasa clave en la regulación mitocondrial y querían caracterizar su función en un modelo murino In vivo, han hallado que el uso del sustrato metabólico por parte de las mitocondrias está implicado en el desarrollo de la miocardiopatía dilatada. En concreto, vieron que los ratones knockout para una proteasa mitocondrial desarrollan un fenotipo muy parecido a estos pacientes, y que los cardiomiocitos mostraban una inversión en el consumo del sustrato para la producción de energía: consumían más azúcares que ácidos grasos, según publicaron en Science. “Lo sorprendente es que administrábamos a los ratones una dieta grasa y revertíamos la insuficiencia cardíaca. Ahora estamos replicando el experimento en modelo porcino y buscamos cuál es el componente de esa dieta que podría convertirse en un tratamiento nutricional en la miocardiopatía dilatada. Un programa Horizonte 2020 que coordino nos va a permitir indagar en varios candidatos entre los ácidos grasos”.

El cardiólogo reconoce que estos avances son posibles gracias a que mantiene una dinámica de investigación traslacional. “Al estar en contacto con los pacientes, puedes trasladar las necesidades que surgen en la clínica al laboratorio y como somos un grupo heterogéneo, nos beneficiamos de las perspectivas de disciplinas muy diferentes, desde la biología a la ingeniería”.

Edema bimodal

Precisamente, ingenieros y físicos de este grupo trabajan en el desarrollo de una pieza transversal a todos estos estudios, como es la imagen cardíaca. “Recientemente, hemos publicado en Circulation un trabajo que cambia el paradigma de la respuesta inflamatoria del corazón humano al infarto; se pensaba que se producía un edema homogéneo y ahora sabemos que es un proceso bimodal”. Con ayuda de una nueva secuencia de resonancia magnética (RM), han observado que el corazón humano responde con dos reacciones edematosas bien diferenciadas y separadas en el tiempo. “La primera implicación de estas conclusiones es que los ensayos clínicos destinados a observar el edema deberían programar la RM entre el cuarto y el séptimo día; pero además, abre la puerta a determinar el momento idóneo de aplicación de ciertas terapias, por ejemplo, la celular”.

Sin dejar el ámbito de la imagen, este grupo también ha desarrollado un algoritmo, en colaboración con la compañía Philips, para acortar la RM del paciente cardíaco a 40 segundos.

El científico japonés Hiromitsu Nakauchi ve con optimismo un futuro en el que los órganos para el trasplante se obtendrán con facilidad de granjas de animales. Persiguiendo esas quimeras -individuos que alberguen tejidos funcionales de otra especie- dejó hace cuatro años la Universidad de Tokio, donde había iniciado sus investigaciones con roedores, para trasladarse a la Universidad Stanford, en Estados Unidos. A diferencia del país nipón, en California no existía una regulación nacional que impidiera dar el siguiente paso: emplear células humanas. Nakauchi ha estado en Madrid para participar en el ciclo de seminarios que organiza el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), donde ha disertado sobre este campo de la medicina regenerativa.

“Cuando empezamos con este proyecto hace una década, nadie, incluido yo mismo, pensaba que funcionaría, ni siquiera con los roedores. En los últimos años hemos conseguido generar una rata con páncreas de ratón, lo que yo creo que ya es bastante asombroso. Es una prueba de concepto en roedores y ahora estamos trabajando en cerdos apancreáticos que en un futuro puedan albergar un páncreas humano”, comenta a DM.

A principios de este año, el grupo de Nakauchi en la Facultad de Medicina de Stanford, y en colaboración con la Universidad de Tokio, publicó en Nature el camino inverso del experimento que habían realizado siete años atrás, y que consistió en generar un ratón con páncreas de rata. En el nuevo experimento, modificaron genéticamente a embriones de rata para que carecieran del gen Pdx1, un regulador clave en el desarrollo del páncreas. Durante los primeros días de vida de esos embriones, injertaron células madre pluripotentes de ratón (tanto inducidas o iPS como embrionarias). El resultado fueron ratas cuyos tejidos y órganos mantenían líneas celulares de ambos organismos, salvo en el caso del páncreas. Este órgano se componía casi en su totalidad por células de ratón.

Revertir la diabetes

Todas esas florituras quiméricas se hacían con un objetivo: si bien en el primer experimento el páncreas de rata cultivado en ratón no pudo aprovecharse al ser demasiado pequeño para un organismo de mayor tamaño, en este último trabajo los islotes pancreáticos que crecieron en las ratas sí se injertaron en un modelo de ratón de la diabetes tipo 1. Al recibir el trasplante, los roedores vieron cómo se regulaban sus niveles de glucemia, y apenas necesitaron inmunosupresión durante los primeros días posteriores al procedimiento.

Ahora, Nakauchi continúa con esos experimentos estudiando en el modelo murino “la organogénesis dirigida, para poder obtener los tejidos que nos interesen sin comprometer a otros, en especial por razones éticas, el cerebral o el reproductivo. En modelos animales más grandes estamos trabajando en la combinación celular de interespecies, con células madre de primates no humanos y células de pluripotencialidad inducida (iPS) humanas, que introducimos en embriones de ovejas y de cerdos”. Estos experimentos se llevan a cabo en Estados Unidos, en colaboración con la Universidad de California en Davis, y en la Universidad de Tokio.

Para Nakauchi la mejor incubadora de órganos, si finalmente se consigue, serían los cerdos, porque sus camadas son mayores, “aunque si vemos que funcionan mejor las ovejas, eso sería lo de menos”, reconoce.

Junto al grupo de Nakauchi otros científicos también investigan en este campo, “cada vez más creciente”, e indagan en la generación de riñón, pulmón, córnea y vasos sanguíneos. ¿Y el corazón? “Bueno, en principio parece un órgano simple, pero aún no conocemos bien los genes que intervienen en su desarrollo en la fase embrionaria y eso complica el proceso”. Algo que no ocurre con el páncreas: “Hace años tomamos la decisión de investigar en este órgano, porque sabemos que con el gen PDX1 podemos dirigir su desarrollo. Además, no es preciso trasplantarlo todo, bastan algunas de sus células”.

Nakauchi apunta algunos de los principales obstáculos que aún separan estas quimeras murinas de esas otras que almacenarían órganos para el trasplante humano. “Por un lado, está la distancia genómica entre especies. Esa distancia también existe entre ratas y ratones, y, por supuesto, es mucho mayor entre ovejas y hombres, pero, sin entrar en detalles, creo que lo superaremos. Además, está la diferencia en los tiempos de desarrollo. Creemos que si la quimera se restringe a uno o dos órganos, en principio no tendrá problemas para sobrevivir, pero son cuestiones que aún debemos resolver. Es verdad que ahora parecen grandes obstáculos, pero visto lo que hemos avanzado, me siento bastante optimista. A mí me parece más difícil conseguir un órgano funcional en una placa de Petri”, dice aludiendo a los denominados organoides; “por algo los llaman así”, bromea.

Otra barrera, no científica, es la reticencia al concepto de dotar a un animal de materia genética humana. De hecho, en Estados Unidos aún está vigente la moratoria por la que no se destinan fondos públicos federales a este tipo de experimentos cuando se emplean células humanas. Y en Japón, directamente está prohibido, aunque el científico confía en que pronto cambiará esa situación. “Llevo seis años luchando por ello; es un proceso muy lento”, se lamenta el también miembro del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa del Instituto de Stanford.

“La gente piensa que las quimeras son monstruos. En realidad, la contribución de células humanas en los cerdos quiméricos es aún pequeña, incluso menor de la que desearíamos”, apunta Nakauchi. Precisamente, esa baja contribución de las células humanas al embrión animal y por tanto al órgano que se quiere cultivar es uno de los problemas que deben solventarse en estos experimentos. “Tenemos diferentes formas para dirigirnos a un órgano concreto y evitar así las quimeras sistémicas. La manipulación genética no se hace en la línea germinal, no es algo que se pueda transmitir a otras generaciones… Creo que al final la gente acabará entendiendo que lo que buscamos no son monstruos, sino órganos para el trasplante. Muchas personas mueren cada año esperando uno”.

Inmunoterapia y plaquetas

Nakauchi se formó como médico especialista en inmunología en la Universidad de Yokohama, y aunque su carrera ha discurrido sobre todo por la investigación, trasluce una impronta clínica. Así, se muestra emocionado con dos ensayos clínicos que ya ve cercanos y con los que explota también el potencial de las células iPS.

“Hemos desarrollado linfocitos T a partir de células iPS, los llamamos células T-iPS. Una de las razones por las que la inmunoterapia celular adoptiva no ha sido más eficaz es que con el tiempo los linfocitos T pierden su capacidad activa. Aunque se expandan en número, no son lo bastante eficaces. Por eso, nuestra idea es, en lugar de hacer crecer en el laboratorio directamente a los linfocitos T, reprogramarlos a un estado de pluripotencialidad para luego diferenciarlos. Hemos visto que rejuvenecen, como revelan ciertos marcadores, por ejemplo, los telómeros. Espero poder iniciar en dos o tres años un ensayo con estas células T-iPS”.

Más cerca de culminar en estudio clínico está otra idea en la que también lleva profundizando una década. “Partimos de la posibilidad de obtener una línea universal de plaquetas. Escogimos las plaquetas porque son las células sanguíneas más difíciles de conservar, apenas se pueden mantener unos tres o cuatro días. Indagamos en las células madre pluripotentes como fuente de células sanguíneas y finalmente, desarrollamos un sistema para obtener plaquetas derivadas de las células iPS”.

En principio, se dirigen a pacientes con defectos congénitos de la función plaquetaria y que precisan transfusiones constantes. Pero otro objetivo son las enfermedades hematopoyéticas, como el síndrome mielodisplásico. “Planeamos un ensayo en Boston y en Kioto, que empezará el próximo año con plaquetas obtenidas de iPS”. Todas estas investigaciones dibujan un futuro en el que quizá la donación de sangre y de órganos sea muy diferente a la que conocemos.
septiembre 28/2017 (diariomedico.com)