Los estudios genómicos han identificado numerosas regiones del genoma asociadas al riesgo de desarrollar enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

Estas enfermedades tienen una elevada incidencia -sólo en Europa se estima que afectan a 2,6 millones de personas- y difícil tratamiento. Sin embargo, los estudios epidemiológicos subrayan que, además del factor genético, en la aparición de estas enfermedades probablemente intervienen factores ambientales que aún no están bien definidos.

Ahora, un trabajo con participación de Carme Serra y Amadeu Llebaria, investigadores del Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC) del CSIC, ha revelado uno de esos posibles factores ambientales: unos compuestos aromáticos heterocíclicos que se caracterizan por tener en su estructura un anillo de oxazol.

Entre esos compuestos químicos hay algunos componentes de alimentos, productos de uso agrícola y compuestos derivados de las microcinas, producidas por las bacterias del sistema digestivo, como la microcina B17. La B17 es una toxina peptídica que produce la bacteria E. coli para defenderse de otras bacterias intestinales.

El trabajo, que se publica en la revista Cell, está dirigido por Richard S. Blumberg del Brigham and Women´s Hospital, Harvard Medical School (Boston, Estados Unidos) y ha contado con la participación de otros equipos y hospitales de los Estados Unidos y del Reino Unido.

Los científicos han evaluado la actividad de diversos compuestos que contienen estructuras de oxazol sobre células y sobre modelos animales. Y han visto que algunos de ellos, no todos, desencadenan un proceso inflamatorio que altera la respuesta inmunitaria, a través de una serie de mecanismos biológicos que han sido caracterizados en esta investigación.

“El trabajo abre muchas y nuevas preguntas”, apunta Amadeu Llebaria, quien encabeza el equipo MCS y el laboratorio de Química Médica al IQAC, especializado en el estudio, identificación y síntesis de moléculas bioactivas. “El hecho de que los derivados de las microcinas, producidas por la microbiota intestinal, estén ligados a la inflamación enlaza con los numerosos estudios que apuntan al papel que tiene la microbiota sobre el sistema inmunitario en el desarrollo de enfermedades“, añade.

Otro aspecto interesante es que, entre los mecanismos desencadenados por estos compuestos oxazólicos que conducen a la inflamación, está la activación de la enzima IDO-1 (indoleamina-2,3-oxigenasa 1), que oxida el triptófano, un aminoácido esencial, produciendo una serie de moléculas que regulan la activación y desactivación del sistema inmune. Los investigadores han visto que algunos oxazoles activan la IDO-1 induciendo una sobreoxidación del triptófano, que afecta a otros receptores como el AhR (receptor de hidrocarburos de arilo), lo que finalmente altera negativamente un mecanismo inmunitario protector en las células epiteliales del instestino.

Este dato es revelador, dice Amadeu Llebaria, porque “de hecho, numerosos cánceres poseen una alta actividad de IDO-1 y la inhibición de esta enzima se está investigando en inmuno-oncología en nuevas terapias contra diferentes tipos de cáncer, en combinación con anticuerpos“.

Pero, a pesar de las expectativas, muchos ensayos han fracasado en fases clínicas muy avanzadas por causas desconocidas. El descubrimiento de que estos compuestos con oxazol, que pueden estar llegando a través de la dieta y de la microbiota, están activando la enzima IDO-1 podría tener su relevancia en la baja eficacia de las inmunoterapias combinadas en algunos pacientes. “Son factores cuya influencia no se conoce bien, que no se controlan y que pueden ser determinantes en los tratamientos clínicos“ afirma Llebaria.

En resumen, en el trabajo se descubre una conexión entre la presencia en el intestino de algunos compuestos químicos procedentes de la dieta o de la microbiota y las enfermedades inflamatorias intestinales. Además se definen los mecanismos a través de los cuales los oxazoles afectan al sistema inmunitario, que abren nuevas perspectivas en la investigación básica para entender estos procesos y el desarrollo de futuras terapias.
mayo 22/2018 (immedicohospitalario.es)

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A role for oncostatin M in inflammatory bowel disease

Científicos de la Universidad de California en San Diego han llevado a cabo un análisis epigenómico global en los sinoviocitos, un grupo de células que invade el cartílago, adoptando un fenotipo agresivo y único en pacientes con artritis reumatoide (AR).

Gary Firestein, director del estudio, afirma que aunque las modificaciones epigenéticas individuales, tales como la metilación y los polimorfismos del ADN, ya habían sido previamente investigados, nunca antes se había utilizado un modelo integrativo que incluyera todos los demás aspectos potencialmente relacionados con la patogénesis de la AR a este nivel molecular.

En los actuales experimentos han sido aplicadas diversas técnicas “ómicas” en células primarias procedentes del lugar de la lesión, comparando los resultados con el de células aisladas de pacientes con artrosis, una enfermedad articular no inflamatoria. Con la aplicación de EpiSig, un nuevo algoritmo de análisis epigenético, los investigadores han identificado modificaciones en histonas, regiones de cromatina abierta, patrones de expresión de ARN y de metilación en todo el genoma. La técnica también ha dejado al descubierto la actividad de genes relacionados con la respuesta inmune y con vías de señalización inesperadas, como la asociada a la enfermedad de Huntigton.

Firestein indica que los hallazgos de este estudio ayudarán a comprender mejor los mecanismos patogénicos de la AR y, posiblemente, contribuyan al desarrollo de mejores tratamientos o a reasignar fármacos con otras indicaciones.
mayo 22/2018 (immedicohospitalario.es)

Un estudio en ratones ha establecido el importante papel de los ácidos grasos de cadena corta (AGCCs), derivados de un tipo de fibra dietaria, en la prevención del daño tisular en respuesta al virus de la gripe y en la potenciación de la respuesta inmunitaria frente a éste.

Los experimentos demuestran que los AGCC derivados de la insulina protegen a dos niveles; por un lado, aumentan el número de células precursoras de los macrófagos en la médula ósea y redirigen las funciones de éstos para que reduzcan el daño mediado por los granulocitos neutrófilos; por otro, alteran el metabolismo de los linfocitos T CD8+, promoviendo su funcionalidad.

Benjamin Marsland, director del equipo investigador, afirma que la mayor supervivencia en los animales infectados con el virus y alimentados con una dieta con alto contenido en fibra se asoció a una mayor presencia de monocitos circulantes en los que la molécula de superficie Ly6C se encuentra ausente. Esta población da lugar a macrófagos que se activan por una vía alternativa y que presentan una capacidad limitada de producir la quimioquina CXCL1 en las vías respiratorias.

Marsland indica que la caída de los niveles de CXCL1 reduce la migración de los neutrófilos a esta localización, lo que resulta en menos daño tisular. El investigador asevera que son necesarios estudios clínicos bien diseñados para determinar el potencial beneficio de la fibra dietaria en personas con enfermedades respiratorias.
mayo 22/2018 (immedicohospitalario.es)

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins (JHU) han identificado 6 factores individuales de mala prognosis para predecir la supervivencia relacionada con la cirugía de metástasis hepáticas en el cáncer de colon.

El nuevo sistema, denominado Evaluación Genética y Morfológica (GAME), es el resultado del análisis de los datos de más de 500 pacientes y añade dos factores nuevos a los ya conocidos en el tradicional sistema Fong.

Georgios Margonis, director del estudio, afirma que GAME es moderada pero estadísticamente superior a Fong en los dos conjuntos de datos analizados. Los factores del índice GAME cambian con el tiempo, siendo la prognosis durante el primer año tras la cirugía más dependiente de la constitución genética del tumor y, posteriormente, de la técnica quirúrgica. Recientes investigaciones realizadas en el mismo centro sobre este tipo de cirugía indican que aumentar el margen de resección al tejido sano, actualmente definido en 1 centímetro, aumenta la probabilidad de supervivencia a los 5 años.

Matthew Weiss, director de la Clínica Multidisciplinaria del Cáncer de Páncreas e Hígado en la JHU, indica que este hallazgo ha sido producto del análisis de los resultados de más de 11 000 cirugías hepáticas. Frecuentemente es difícil aumentar el margen, debido a la presencia de vasos. Sin embargo, cada milímetro de margen tiene impacto sobre el pronóstico, asevera el investigador.
mayo 22/2018 (immedicohospitalario.es)

Un nuevo estudio, publicado esta semana en la revista Science, pone a descubierto sobre la naturaleza de las células madre de la mama.

El estudio, liderado por investigadores de la Universidad de Princeton, en Estados Unidos, y del cual es segundo y único firmante del Estado el Dr. Toni Celià-Terrassa, investigador del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), ha descubierto que estas células `viven´ en un nicho, un entorno favorable para ellas, creado por los macrófagos, unas células básicas del sistema inmunológico humano.

Los macrófagos son los encargados de cuidar de ellas y de alimentarlas, gracias a un mecanismo que pone en relación a las dos partes. Las células madre de la mama tienen un marcador, el ligando Dll1, que, al entrar en contacto con la pared celular de los macrófagos activa un receptor, llamado Notch, que hace que éste genere proteínas Wnt, el alimento que permite a las células madre mantener todas sus capacidades especiales. Esta relación también ha permitido a los investigadores afirmar que el ligando Dll1 es un marcador para determinar si una célula de la mama es una célula madre.

Este mecanismo de relación puede tener aplicaciones en la investigación sobre enfermedades como el cáncer.

En ensayos con ratones a los cuales se inyectavan células madre de la mama -de ratones-, los investigadores han podido comprobar cómo, inhibiendo, estas célula dejan de ser células madre y por lo tanto, pierden la capacidad de convertirse en cualquier otra célula y de autoregenerarse.

Se da la circunstancia que las células madre cancerosas, responsables del desarrollo de los tumores de mama, de su expansión y de la generación de resistencias a los tratamientos, tienen unas características muy similares a las de sus hermanas no cancerosas. Como explica el Dr.a Celià-Terrass, responsable del Laboratorio de Propiedades de las Células Madre Cancerosas y Metástasis del IMIM, “si las células cancerosas que inician el cáncer dependen de este mecanismo, supondría una muy buena diana terapéutica a estudiar, un hecho que sería muy importante en la lucha contra esta enfermedad”. A pesar de todo, todavía es pronto para poder hablar de aplicaciones terapéuticas del trabajo que ahora publica Science, ya que no ha analizado esta posibilidad.

En todo caso, el estudio abre nuevas vías de investigación en un campo en el cual, como apunta el Dr. Celià-Terrassa, “no disponemos de dianas terapéuticas buenas solo para células madre cancerosas”. Poder actuar sobre ellas serviría para evitar la iniciación de los tumores y su expansión, un principio que también podría ser aplicable a otros tipos de tumor.
mayo 22/2018 (immedicohospitalario.es)