Uno de los tumores más agresivos ha encontrado un aliado en los inhibidores de PARP que reducen en un 40 % el riesgo de recidiva .
Un importante estudio publicado en The New England Journal of Medicine y presentado en European Society for Medical Oncology (ESMO), demuestra cómo la administración de niraparib, un inhibidor de PARP, enzima implicada en la reparación del ADN, tras el tratamiento de quimioterapia convencional en pacientes recién diagnosticadas de cáncer de ovario avanzado, mejoraba su supervivencia libre de progresión y reducía el riesgo de recaída o muerte.

La investigación se realizó en 181 centros internacionales coordinados por el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO), miembro de la Red Europea de Grupos Cooperativos para Ensayos Ginecológicos (ENGOT) y en él participaron 733 enfermas recién diagnosticadas con cáncer avanzado de ovario de tipo histológico seroso o endometrio de  alto grado.

La administración de niraparib reducía hasta en un 40 % el riesgo de recaída. En algunas enfermas, con déficit de la recombinación homóloga, este porcentaje llegaba al 57 %, explica Antonio González Martín, codirector del Departamento de Oncología de la Clínica Universidad de Navarra, presidente de GEICO y director del estudio.

Aunque niraparib es un fármaco dirigido contra PARP y su mayor eficacia se observó en enfermas con problemas en la reparación del ADN relacionadas con mutaciones en BRCA o genes con funciones similares, las mujeres con cáncer de ovario que no tenían estas características también lograban beneficiarse con este tratamiento. Es posible que niraparib tenga un mecanismo complementario que estimule el sistema inmune, pero se trata de un aspecto que todavía hay que investigar más, añade González.

El cáncer de ovario se diagnostica cada año a más de 200 000 mujeres en el mundo. Se trata del tumor ginecológico que más defunciones provoca, debido fundamentalmente a que la mayoría de las enfermas se diagnostican en una fase avanzada por la inespecificidad de la sintomatología y además por la ausencia actual de técnicas que sean eficaces para realizar un diagnóstico precoz.

Datos que cambian la práctica asistencial

Nuevos datos confirman variaciones significativas en el abordaje tumoral. Por ejemplo, en el tumor de estroma gastrointestinal (GIST ): el estudio Invictus, doble ciego, controlado con placebo, de fase III, ha analizado los resultados con ripretinib, un nuevo inhibidor de tirosina cinasa, como tratamiento por lo menos de cuarta línea. Así, pacientes refractarios a imatinib, sunitinib y regorafenib y que ya no tenían alternativa terapéutica, se encuentran con una nueva opción que aumenta significativamente su supervivencia.

La supervivencia libre de progresión con el tratamiento fue de 6,3 meses por un mes del placebo, aumentando también la supervivencia general desde los 6 meses con placebo a algo más de 15 meses con este tratamiento experimental, apunta Josep Tabernero.

ESMO también se ocupa del diagnóstico. En esta línea, y además de datos sobre biopsia líquida, un trabajo realizado por el grupo holandés coordinado por Ellen Dompeling, presenta un estudio de cribado y otro estudio terapéutico en enfermos refractarios de diferentes enfermedades. Desarrollan un panel genómico mediante el cual realizan los tratamientos. Es una prueba de concepto interesante, como la que presentamos hace tiempo con el Winther, comenta el oncólogo, y señala que los resultados de ambas investigaciones se han publicado en Nature.

octubre 10/2019 (Diario Médico)

Desde hace 60 millones de años, un tipo de hormigas, de la tribu de los atinos, cultiva hongos, de los que luego se alimentan. Los científicos se centran en entender ahora cómo estos insectos, protagonistas de #Cienciaalobestia, emplean agentes antimicrobianos producidos por ciertas bacterias para proteger sus cultivos de otros hongos parásitos.

Hormigas cultivadoras de hongos

Son conocidas por cortar hierba y hojas, llevarlas a los nidos de sus colonias y cultivar allí hongos de los que luego se alimentan. Pero lo que sin duda destaca de las hormigas cultivadoras de hongos, de la tribu de los atinos, es su capacidad para aliarse con bacterias que producen ingredientes antimicrobianos para proteger a sus cultivos de otros hongos parásitos. En entornos clínicos, el uso de antimicrobianos conduce rápidamente al aumento de cepas bacterianas resistentes, pero las hormigas no tienen ese problema.

En un nuevo estudio, publicado en la revista Trends in Ecology & Evolution, un grupo de investigadores italianos y británicos trata de encontrar en estas hormigas nuevas formas de detener o retrasar la evolución de la resistencia a antibióticos, que representa en la actualidad una gran amenaza para la medicina moderna.

De alguna manera, la alianza antibacteriana de las hormigas parece haber evitado el problema de la resistencia a los antibióticos, dice Massimiliano Marvasi, de la Università degli Studi di Firenze, Italia, y autor principal del trabajo. Esto nos llevó a plantear la hipótesis de que la aplicación de potentes cócteles de variantes en constante evolución de compuestos antimicrobianos era el modelo más probable para explicar esta dinámica, añade.

El equipo de Marvasi había estado estudiando la adaptación de los patógenos resistentes a múltiples fármacos en el medio ambiente. Mientras exploraba esto, el primer autor de la nueva revisión, Ayush Pathak, del Imperial College London, sugirió que compararan lo que veían en otros entornos, incluidas las clínicas, con lo que sucede en los  jardines de hongos de las hormigas atinas.

En entornos clínicos, el uso de antimicrobianos conduce rápidamente al aumento de cepas bacterianas resistentes. Pero las hormigas no parecían tener ese mismo problema. ¿Por qué?

El secreto de las hormigas

Según los investigadores, su éxito puede explicarse por el hecho de que las bacterias con las que se asocian dependen de antimicrobianos que varían de manera sutil y continua a lo largo del tiempo, tanto en la estructura como en la mezcla. Este elemento sorpresa, que ha sido posible por la presencia de grupos de genes bajo presión selectiva, permite que las bacterias asociadas a las hormigas produzcan antimicrobianos siempre cambiantes e impredecibles.

Las bacterias asociadas a las hormigas producen antimicrobianos siempre cambiantes e impredecibles

Como resultado, es mucho más difícil que los hongos parásitos se vuelvan resistentes, incluso en el transcurso de millones de años. La práctica de estas hormigas sugiere que combinar y administrar variantes estructurales ligeras de antibióticos conocidos que cambien en todo momento podría ayudar a abordar la resistencia a los antibióticos que se produce en la clínica.

El desarrollo de estrategias efectivas para mezclar variantes de antibióticos sutiles podría dar una nueva vida a los antibióticos antiguos, concreta Marvasi. La estrategia que proponen debe ahora evaluarse en laboratorio, y en última instancia, en ensayos clínicos.

octubre 10/2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Pathak et al.: Resisting antimicrobial resistance: Lessons from fungus farming ants. Trends in Ecology & Evolution.

Los hallazgos de este estudio respaldan el inicio del tratamiento antirretroviral con poca demora tras el diagnóstico de la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en las poblaciones de hombres que tienen sexo con hombres (HSH) sexualmente activas, con el fin de reducir la carga viral plasmática lo más rápido.

Un estudio de modelización matemática dirigido por Juan Berenguer, jefe de Grupo de Investigación Clínica en VIH/Sida del Instituto de Investigación Gregorio Marañón (IiSGM) del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid e integrante de Grupo de Estudio del SIDA de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GeSIDA)  y que ha sido publicado en la revista PLoS ONE, muestra que en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) infectados por VIH y sexualmente activos, el inicio del tratamiento antirretroviral (TAR) con regímenes terapéuticos basados en inhibidores de la integrasa podría reducir el número de infecciones transmitidas por vía sexual durante los dos primeros meses después de iniciado el tratamiento, en comparación con regímenes terapéuticos basados en otras clases de fármacos antirretrovirales. Este hallazgo, proporciona una justificación adicional para considerar a los regímenes basados en inhibidores de la integrasa como preferentes para el tratamiento de inicio de la infección por VIH.

Los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) tienen un riesgo muy alto de adquirir la infección por VIH y constituyen el principal grupo de población que perpetúa la epidemia en países como España, en los que ha disminuido la incidencia en otras poblaciones como los usuarios de drogas inyectadas. La persistencia de la epidemia entre los HSH se explica en gran parte por la alta probabilidad de la transmisión del VIH asociada con el sexo anal receptivo.

Diferentes ensayos clínicos y estudios observacionales han ofrecido pruebas inequívocas de que cuando un paciente infectado por VIH inicia TAR y logra una carga viral indetectable en sangre, no transmite la infección a sus parejas sexuales. A su vez, numerosos ensayos clínicos han mostrado que el inicio de TAR con regímenes que incluyen inhibidores de la integrasa da lugar a una reducción más rápida de la carga viral de VIH en sangre que cuando se utilizan regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o inhibidores de la proteasa.

Se desconocen las implicaciones clínicas de esta última observación, pero los autores de este trabajo mantuvieron la hipótesis de que en HSH infectados por VIH tiene que haber diferencias en el número de transmisiones sexuales tras el inicio del TAR dependiendo de los fármacos antirretrovirales incluidos en el régimen terapéutico, dado que, como antes se mencionó, el tipo de fármacos utilizados condiciona el tiempo hasta que el paciente alcanza una carga viral indetectable en sangre o lo suficientemente baja como para no transmitir el VIH.

Puesto que no es posible llevar a cabo un ensayo clínico para evaluar de qué manera influye el inicio de TAR con diferentes pautas sobre la probabilidad de transmisión sexual del VIH, decidimos dar respuesta a esta pregunta mediante modelización matemática. La hipótesis de trabajo fue contrastada mediante el desarrollo de un modelo matemático de simulación de eventos discretos para estimar el número de infecciones por VIH transmitidas por HSH a sus parejas sexuales durante las primeras 8 semanas después del inicio del TAR con diferentes regímenes terapéuticos basados en inhibidores de la integresa como dolutegravir (DTG) y raltegravir (RAL); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos como efavirenz (EFV); inhibidores de la proteasa como darunavir potenciado con ritonavir (DRVr), explica Berenguer, investigador principal del proyecto, en el que también han participado Javier Parrondo, licenciado en Farmacia y especializado en Economía de la Salud y Modelización Matemática, y Raphael J Landovitz, director asociado del Centro para Investigación Clínica y Educación en SIDA de la Universidad de California, Estados Unidos.

Para calibrar el modelo los investigadores utilizaron información de ensayos clínicos y metanálisis publicados en los últimos años sobre la actividad sexual de HSH infectados por VIH, sobre la dinámica de caída de la carga viral de VIH después del inicio del TAR con diferentes regímenes y finalmente sobre el riesgo de transmisión dependiendo del tipo de acto sexual y de la carga viral de VIH en el momento de dicho acto sexual. En concreto, para estimar la caída de la carga viral durante las primeras 8 semanas después del inicio del TAR accedieron a las bases de datos originales de tres grandes ensayos clínicos de TAR de inicio: el estudio Single que comparó DTG frente a EFV, el estudio Spring-2 que comparó DTG frente a RAL y finalmente el estudio Flamingo que comparó DTG frente a DRVr.

Se simularon en total 5 millones de enfermos para asegurar la estabilidad del modelo. Para el análisis primario, el horizonte de tiempo fue de 8 semanas porque este es el período del cual se tienen datos sobre la actividad sexual en HSH con VIH provenientes de ensayos clínicos y también porque las diferencias en la caída de la carga viral con las diferentes pautas terapéuticas estudiadas ocurren en este período. No obstante, se llevaron a cabo un total de seis análisis de sensibilidad modificando diferentes parámetros y extendiendo el periodo de observación tras el inicio del TAR hasta las 24 semanas.

En el modelo no se contempló el uso de PrEP (profilaxis pre-exposición) en HSH no infectados lo que reduciría el número de infecciones transmitidas; ni tampoco la presencia de otras infecciones de transmisión sexual, que aumentarían las infecciones transmitidas.

El estudio confirmó que, en HSH infectados por el VIH, todas las pautas terapéuticas estudiadas redujeron sustancialmente el número de nuevas infecciones por VIH transmitidas por vía sexual tras el inicio de tratamiento antirretroviral en comparación con el número esperado de transmisiones sin tratamiento antirretroviral.

Sin embargo, se observaron diferencias entre los diferentes regímenes terapéuticos que son de interés. Por cada 100 HSH con infección por VIH simulados, en ausencia de TAR ocurrieron aproximadamente 15 nuevas infecciones trasmitidas durante las 8 semanas de observación. Con DTG o RAL el número de infecciones transmitidas se redujo en 99,90 % en comparación con la ausencia de tratamiento, mientras que con EFV y DRV r la reducción de transmisiones fue del 76,00 % y 60,00 %, respectivamente.

Las diferencias en el número de infecciones transmitidas simuladas fueron siempre menores en los tratados con DTG que en los tratados con los comparadores, de forma que en la reducción de infecciones simuladas con DTG fue del 0,52 % en comparación con RAL, del 22,72 % en comparación con EFV y del 38,67 % en comparación con DRVr. Expresado de otra manera, el número de enfermos simulados necesarios para tratar con DTG frente al comparador para prevenir una nueva infección transmitida fue de 2 194 en comparación con RAL, de 48 en comparación con EFV y de 31 en comparación con DRVr.

Los hallazgos de este estudio suponen en primer lugar una llamada de atención para el inicio del TAR con poca demora tras el diagnóstico de la infección por VIH en las poblaciones de HSH sexualmente activas, con el fin de reducir la carga viral plasmática lo más rápidamente posible evitando de esa manera el número de infecciones transmitidas. Además, las diferencias encontradas en el número de infecciones transmitidas según los fármacos incluidos en el régimen terapéutico proporcionan una justificación adicional para considerar a los regímenes basados en INI como preferentes. Además de las ventajas de eficacia y seguridad que han demostrado los INI en los ensayos clínicos, habría que añadir, tal y como muestra este estudio de modelización matemática, el potencial para disminuir las transmisiones secundarias tras el inicio de la TAR debido a la rápida disminución de la viremia; lo que podría tener un impacto significativo en la incidencia de nuevas infecciones por VIH en regiones donde la epidemia se da predominantemente en HSH, concluye Berenguer.

octubre 10/2019 (Diario Médico)

Las comunidades microbianas sólidas y bien estructuradas se relacionan con una menor susceptibilidad a padecer infecciones respiratorias en la infancia.
Las bacterias microscópicas, presentes en todos los humanos, se agrupan y forman comunidades en diferentes partes del organismo -intestino, pulmones, nariz y boca- dando lugar a lo que conocemos como microbiota. Ahora, por primera vez, un estudio presentado en el Congreso Internacional de la Sociedad Europea de Aparato Respiratorio (ERS), celebrado recientemente en Madrid, demuestra hasta qué punto estas comunidades microbianas están vinculadas entre sí en todo el organismo, y cómo estas redes están asociadas con la susceptibilidad a las infecciones respiratorias en los bebés.

Melanie Clerc, del Centro de Investigación de Inflamación de la Universidad de Edimburgo, Reino Unido,  y autora del estudio ha señalado que los bebés cuyas comunidades microbianas o microbiota se organizaron en redes de grupos grandes y bien conectados que tenían menos infecciones respiratorias que aquellos con redes más fragmentadas.

Las bacterias del intestino y del tracto respiratorio están asociadas independientemente con la susceptibilidad y la gravedad de las infecciones respiratorias. Sin embargo, hasta ahora, los investigadores se han centrado principalmente en los vínculos entre una enfermedad particular y las bacterias intestinales o la comunidad bacteriana local en el sitio de la enfermedad, como los pulmones. Creemos que somos el primer grupo que muestra hasta qué punto las comunidades microbianas están vinculadas a través de diferentes sitios del cuerpo, y que tener una red microbiana estable y bien estructurada desde una edad temprana puede estar relacionado con una mejor salud respiratoria durante el primer año de vida.

Redes bien definidas 

El equipo, dirigido por la profesora Debby Bogaert, recogió muestras una semana después del nacimiento y luego a los dos, cuatro y seis meses de edad de la nariz, la boca y el intestino de 120 bebés sanos que se inscribieron en el estudio prospectivo Microbiome Utrecht Infant Study en los Países Bajos. También se reunió información sobre estilos de vida y factores ambientales que afectan a los bebés, y cuántas infecciones respiratorias desarrollaron en el primer año de vida. Se utilizó además un algoritmo matemático para crear redes que describen cómo toda esa microbiota está vinculada en cada momento en el que se analizó la muestra y a lo largo del tiempo. 

Una semana después del nacimiento, las redes microbianas ya estaban bien definidas en los bebés que experimentaron infecciones en el primer año de vida. Estaban compuestas por cuatro grandes grupos de bacterias: tres eran específicos para la nariz, la boca o el intestino y, un cuarto, grupo de bacterias, compuesto por especie de origen mixto que unía los otros tres grupos. El tamaño, la composición y la conectividad de estos grupos se mantuvieron estables durante el año.

Camino para prevenir infecciones 

Sin embargo, las redes de los niños que desarrollaron más infecciones del tracto respiratorio mostraron grupos pequeños, con una conectividad no tan idónea desde el principio de la vida y que tendieron a cambiar más con el tiempo, incluso antes de que ocurrieran las infecciones, señala Clerc. 

Según Bogaert, estos hallazgos pueden conducir al desarrollo de nuevas ideas sobre las formas de usar estas conexiones microbianas entre sitios para prevenir infecciones respiratorias en la infancia y comprender cómo la susceptibilidad a la enfermedad está vinculada a la forma en que maduran estas comunidades microbianas. Además, las intervenciones, inmediatamente antes o después del nacimiento, como la cesárea o el tratamiento con antibióticos, podrían tener más impacto de lo que preveíamos anteriormente debido a su efecto extendido sobre la forma en que las comunidades microbianas en el organismo están conectadas.

octubre 10/2019 (Diario Médico)

Varias entidades se han comprometido a trabajar en la salud de las poblaciones autóctonas de América Latina, con el objetivo de elaborar pautas internacionales de investigación en la salud de los seres humanos que residen en países de bajo- medio nivel de desarrollo.

Concretamente, esto se llevará a cabo mediante la Declaración de Mérida/T’Hó  sobre la Investigación en Medicamentos y Salud en Poblaciones Autóctonas de América Latina,  en un evento que ha sido organizado recientemente en Mérida en la Asamblea de Extremadura por la Red Iberoamericana de Farmacogenética y Farmacogenómica (Ribef) en colaboración del Consejo Internacional de Organizaciones de Ciencias Médicas (Cioms), dependiente de la Organización Mundial de la Salud y de la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (Unesco).

Además, ha contado con la colaboración de la Universidad de Extremadura, la Asamblea de Extremadura, la Fundación PHI, la Junta de Extremadura y la Agencia Extremeña de Cooperación para el Desarrollo (Aexcid).

Este Simposio se celebra en el contexto del quinto grupo de trabajo de Investigaciones Clínicas en Entornos de Recursos Limitados del Consejo Internacional de Organizaciones de Ciencias Médicas (Cioms), dependiente de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que en esta ocasión, traslada su sede habitual en Ginebra, Suiza, a la capital extremeña.

Otra de las finalidades de esta actividad es sensibilizar y exponer al Comité de la Cioms, la problemática de salud, investigación y medicamentos en las poblaciones autóctonas de América Latina, con el fin de realizar una visión comparativa con experiencias en África e India.

Cabe destacar que el grupo de investigación que ha estado trabajando en el proyecto reivindica la necesidad de considerar el componente poblacional, el entorno sociocultural y la educación del equipo investigador, así como la relación con las poblaciones vulnerables.

En este evento han estado presentes el vicepresidente primero de la Asamblea de Extremadura, Miguel Ángel Morales; el alcalde de Mérida, Antonio Rodríguez Osuna; el director de la Aexcid, Ángel Calle; y el secretario general de la CIOMS, Lembit Rägo.

Así, el alcalde de Mérida, ha señalado que la capital autonómica es una mezcla de culturas y religiones, por lo que es una ciudad ideal para realizar este tipo de eventos, además, se ha mostrado muy orgulloso de que haya sido el lugar elegido para sentar las bases de estas investigaciones que se van a realizar con un uso seguro y eficaz.

Asimismo, Rodríguez Osuna ha declarado que Mérida es referente en justicia social, por lo que ha indicado la ciudad se pone a disposición de los grandes proyecto de cooperación del mundo con el apoyo de los organismos más importantes en este sector.

Por otro lado, Miguel Ángel Morales ha destacado el acierto de implicar a la Asamblea de Extremadura en este proyecto, ya que esta entidad mantiene una vocación permanente de cooperación entre los pueblos del mundo.

En su discurso, ha aludido al odio y al racismo que se vive en la actualidad, para luchar contra estos y crear puentes con América Latina y hacer de Extremadura una comunidad  solidaria, americana y europea.

En esta línea, ha hecho hincapié en la Ley de Cooperación de Extremadura, y ha asegurado que con ella se promueve la educación, se difunde el conocimiento y se trabaja con los países en líneas de desarrollo, asimismo, ha dicho que con esta jornada se intercambia información y se pone de manifiesto la vocación de serviciode la Asamblea de Extremadura.

Uno de los proyectos más importantes

Por su parte, Ángel Calle ha señalado que es uno de los proyectos más importantes en los que ha colaborado Aexcid, ya que es fruto de una cooperación horizontal en la que por primera vez están presentes en un Parlamento las tres lenguas más habladas de América Latina, como son el maya, el náualth y el quichua.

De tal modo, Calle ha dicho que llevan 15 años trabajando con la red iberoamericana de salud, con el fin de crear puentes de colaboración entre las diferentes culturas, algo que hace que Extremadura sea pionera en la presentación de este tipo de eventos.

Además, ha destacado como ideas fundamentales, la necesidad de conservar la identidad de las poblaciones, así como mantener un equilibrio entre la medicina ancestral y la actual, con el objetivo de que los investigadores mantengan también una formación en valores.

En esta línea, ha mostrado también el rector de la UEx, Antonio Hidalgo, quien ha explicado que no es fácil trasladar la medicina occidental a aquellos territorios, aunque se ha mostrado satisfecho de que la universidad extremeña colabore en este proyecto internacional.

Puede que un medicamento diseñado expresamente para una comunidad europea sea un agrandamiento de la enfermedad en las poblaciones indígenas, ha declarado, Antonio Hidalgo.

Por ello, ha hecho referencia a esta jornada, para añadir que es importante considerar los choques culturales entre las poblaciones, en un lugar donde la cultura es muy diferente, por lo que ha apelado a la sensibilidad para hacer uso de esa medicina.

Investigaciones para mejorar la población

Por su parte, el secretario general de la Cioms, Lembit Rägo ha explicado mediante su intervención en inglés, que es necesaria la investigación para mejorar la vida de las poblaciones, además ha hecho hincapié en la necesidad de escuchar las diferentes voces de América Latina.

Al respecto, Lembit Rägo ha dicho que es muy importante esta investigación ya que está llegando a zonas de América Latina que no tienen acceso a la sanidad, por lo que espera que en el futuro todas las entidades participantes puedan seguir colaborando y ayudando de esa manera.

Cabe destacar que esta actividad ha sido organizada por la Red Iberoamericana de Farmacogenética y Farmacogenómica (Ribef) en colaboración el Cioms, y a su vez de la OMS a través del catedrático del Departamento de Terapeútica Médico-Quirúrgica de la UEx, coordinador de la Ribef y miembro de la Comisión Cioms, Adrián Llerena.

octubre 09/2019 (Europa Press).- Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

Los médicos William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza han merecido el Nobel de Medicina y Fisiología de 2019 por sus investigaciones sobre cómo las células reconocen y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.
Las investigaciones de estos tres médicos han permitido ahondar en cómo las células se adaptan a las fluctuaciones del oxígeno. Los académicos suecos reconocen este año los hallazgos sobre mecanismos moleculares que subyacen a esas variaciones, en concreto a los niveles bajos o hipoxia, y que constituyen una función esencial para la supervivencia.

Así, el trabajo de los tres premiados se centra en el mecanismo celular que ante una condición de hipoxia induce un patrón de expresión genética, que a la larga implica a genes inductores de glóbulos rojos, de formación de vasos y de aumento del metabolismo glucolítico, entre otras acciones. Según han destacado durante el anuncio del fallo, todo ese proceso es clave en la aparición de enfermedades muy diversas, desde la anemia al cáncer.

Los hallazgos de William G. Kaelin, del Instituto del Cáncer Dana-Farber en la Universidad de Harvard; Peter J. Ratcliffe, de la Universidad de Oxford y director de Investigación Clínica en el Instituto Francis Crick, y Gregg L. Semenza, director del Programa de Investigación Vascular en la Universidad Johns Hopkins, también merecieron en 2016 el Premio Lasker en Investigación Básica.

Un elemento clave en la respuesta fisiológica a la hipoxia es el aumento de la hormona eritropoyetina (EPO), que dirige la producción de los glóbulos rojos o eritropoyesis. La importancia del control de esta hormona sobre la eritropoyesis se conocía desde principios del siglo XX, pero cómo se regía el proceso resultaba toda una incógnita.

A principios de la década de 1990, Semenza y Ratcliffe investigaban el mecanismo por el que la hipoxia estimula la actividad del gen de la eritropoyetina. En colaboración con otros investigadores, identificaron una secuencia de ADN que es necesaria para la activación dependiente de hipoxia.

HIF entra en escena

Semenza (Nueva York, 1956) mostró que una proteína del núcleo, a la que denominó HIF-1 (factor 1 inducible por hipoxia) se adhiere a esta región de control del ADN, pero solo cuando las células experimentan hipoxia. Además, estimula los genes adyacentes.

Por su parte, Ratcliffe (Lancashire, en Reino Unido, 1954) encontró que el mecanismo que actuaba como sensor del oxígeno estaba presente prácticamente en todos los tejidos, no solo en las células renales donde se produce normalmente la eritropoyetina. Ese descubrimiento fue clave para desvelar que el mecanismo se encontraba en muchos tipos celulares diferentes.

El equipo de Semenza purificó HIF-1 y observó que posee dos proteínas parejas: HIF1alfa y HIF-1 beta. El componente HIF-1alfa era nuevo y consiguieron aislar el gen que lo codifica en células humanas. Además, vieron que esta proteína desaparecía rápidamente cuando la disponibilidad de oxígeno pasaba a ser alta.

Con el paso de los años Semenza y Ratcliffe fueron agrandando la lista de genes inducidos por hipoxia (hoy en día se sabe que hay más de 400 genes regulados por el factor de transcripción). Por ejemplo, Semenza demostró en 1996 que HIF-1 activa el gen que codifica uno de los componentes clave de la angiogénesis, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Pero aún faltaba una pieza clave del puzle: qué es lo que hace que HIF-1 cambie en función de la disponibilidad de oxígeno. En ese punto entraron en escena los hallazgos de Kaelin, que investigaba un síndrome genético raro: la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), que se caracteriza por la aparición de múltiples tumores compuestos por nuevos vasos sanguíneos inapropiadamente formados.

Kaelin (New York, 1957) descubrió que la proteína VHL ayuda a eliminar los compuestos asociados a la hipoxia cuando hay oxígeno en abundancia. Ratcliffe ató el siguiente cabo: vinculó VHL a la desaparición de HIF-1 en condiciones de mucho oxígeno.

Ambos investigadores, en trabajos independientes, identificaron a las enzimas prolil hidroxilasa (PHD), que regulan al factor HIF-1alfa.

Gracias a la labor de los tres, se ha ampliado el conocimiento sobre cómo los niveles de oxígeno regulan procesos fisiológicos fundamentales. Ejemplos en los que se ven influidas las células por este proceso es la reacción del tejido muscular al ejercicio físico intenso. También lo es la generación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis. Asimismo, el reconocimiento del nivel de oxígeno constituye un proceso esencial en el desarrollo fetal y en el control de la formación placentaria.

Inhibidor de HIF-2

Edurne Berra es coordinadora de la Red Temática de Excelencia de Investigación en Hipoxia (HypoxiPATH ) del CIC bioGUNE, formada por diez grupos de investigación, con un interés común en el estudio de los diferentes mecanismos que miden las respuestas a hipoxia y su relevancia en situaciones fisiológicas y patológicas.

La profesora Berra no ha mostrado gran sorpresa ante la noticia del Nobel: Siempre pensamos que la concesión del premio a estos investigadores podía depender de que hubiera una aplicación clínica, comenta, en a alusión a los recientemente desarrollados inhibidores de HIF-2, un potencial tratamiento de tumores sólidos. De hecho, la vía desvelada por los premiados puede ser activada o inhibida, según se requiera, para tratar enfermedades como la anemia, el cáncer renal y la enfermedad cardiovascular.

La científica destaca las aportaciones de los tres investigadores al conocimiento de cómo la hipoxia participa en mecanismos de adaptación específica a niveles fisiológicos y moleculares. Entre estos últimos, se incluye el descubrimiento de una familia de factores de transcripción y una serie de proteínas que regulan su activación. Esos hallazgos han tenido amplias implicaciones en otras áreas de investigación como la angiogénesis vascular o el crecimiento tumoral, más allá del conocimiento de vías metabólicas básicas.

Biología redox

Esos descubrimientos han resultado útiles en campos biomédicos anexos, incluidos los del metabolismo y la reacción de reducción-oxidación (biología redox), al allanar el camino para establecer vínculos importantes entre la glucólisis, la bioenergética mitocondrial y la regulación de HIF1-alfa. Además, los entornos clínicos como la anemia, la disfunción vascular y la angiogénesis tumoral se han beneficiado directamente de la comprensión de los mecanismos de detección relacionados con la hipoxia. Por lo tanto, incluso dentro de una perspectiva temporal limitada, es justo afirmar que estamos viendo una de las principales contribuciones en biomedicina que ha tenido lugar a lo largo de la transición entre los siglos pasado y presente, continúa Berra.

Los días 28 y 29 de noviembre se celebrará en Bilbao, organizado por CIC Biogune, la próxima reunión anual de la Red HypoxiPATH.

Se da la circunstancia de que uno de los miembros e impulsores de esta red de excelencia, el catedrático de Fisiología José López-Barneo, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), es a su vez el organizador del simposio Keynotes sobre Hipoxia, en Colorado.

El encuentro, una reunión monográfica que tiene lugar cada dos años, reunirá en enero a la comunidad científica internacional que trabaja en este campo, entre ellos a los tres Nobel. Al menos, me han confirmado su presencia antes de conocer la noticia, espero que ahora no se echen atrás, bromea López-Barneo. Seguro que será un encuentro de muchas felicitaciones.

Hipoxia en el cáncer

El catedrático tras señalar que es un premio muy merecido, recuerda que lo que le dio a este campo biomédico mayor visibilidad fue la demostración de que en los ambientes tumorales hay una falta de oxígeno y este sistema explica que el crecimiento desaforado de las células tumorales, con la generación de nuevos vasos. Es un círculo vicioso que depende en gran parte de este mecanismo. Eso abrió una posibilidad terapéutica que se está investigando: si la inhibición de HIF-1 o PHD, se previene el crecimiento tumoral.

A diferencia del sistema investigado por estos científicos, el grupo de López-Barneo trabaja en los mecanismos de la respuesta a hipoxia que tardan segundos en instaurarse. Cuando cambias de altitud, por ejemplo, al viajar, no se espera que el organismo se adapte para el sistema HIF-PHD empiece a producir glóbulos rojos, un proceso que tarda un tiempo. Entonces, hay que respirar con más frecuencia, el corazón tiene que contraerse más rápido y hacer llegar más oxígeno en la sangre. Nosotros estudiamos esa respuesta aguda a la hipoxia.

octubre 10/2019 (Diario Médico)