Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España (CNIO) y de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong ha descubierto un nuevo mecanismo por el que los tumores cerebrales evaden este tratamiento mediante reordenamiento genómico del gen de reparación del ADN, ha realizado un importante avance en la comprensión de cómo algunos gliomas pueden generar resistencia a la quimioterapia.

Coordinado en colaboración con el laboratorio de Jiguang Wang, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong, y Tao Jiang, del Instituto Neurológico de Beijing (China), el estudio proporciona nuevas pistas sobre cómo monitorizar la eficacia de las terapias. El trabajo se publica en Nature Communications.

El nuevo estudio ha desvelado que un subtipo de pacientes adquiere una alteración genética específica que pueden evadir la terapia combinada

A día de hoy, el principal y casi único tratamiento para los gliomas ?uno de los tipos más comunes de tumor cerebral? es la combinación de radioterapia con el agente de quimioterapia llamado temozolomida, una estrategia que puede ampliar hasta un 30 % la supervivencia de estos pacientes.

Como la mayoría de la quimioterapia, la temozolomida induce daños en el ADN de las células tumorales. Los gliomas pueden progresar reparando este daño a través de una enzima codificada por el gen MGMT. En pacientes cuya actividad de MGMT está bloqueada a causa de una modificación de su promotor llamada ?hipermetilación?, las células del cáncer no pueden reparar el daño producido por la temozolomida y colapsan.

Desafortunadamente, en torno a un 40 % y un 50% de los afectados son resistentes a la temozolomida. Estos pacientes expresan altos niveles de MGMT y el tumor continúa creciendo aun bajo el tratamiento.

El nuevo estudio ha desvelado que un subtipo de pacientes adquiere una alteración genética específica que pueden evadir la terapia combinada.

?Observamos que en un grupo de pacientes se producía una traslocación de MGMT?, explica Massimo Squatrito. ?Estos reordenamientos genómicos involucran la fusión de MGMT con otros genes, lo que implica que MGMT pasa a estar regulado por los promotores con los que se ha funcionado, lo que contribuye a su sobreexpresión. Cuando se producen estos reordenamientos, el daño al ADN inducido por la temozolomida se repara y el glioma continúa creciendo incluso a pesar del tratamiento?.

El equipo de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong validó la presencia de estos reordenamientos en un subtipo de una gran cohorte de tumores recurrentes procedente de diferentes hospitales, principalmente del Hospital Beijing Tiantan. Utilizando la técnica de edición genómica CRISPR-Cas9.

Por su parte, los investigadores del CNIO replicaron algunas de estas translocaciones en diferentes modelos animales y celulares y confirmaron que pueden conferir resistencia a la temozolomida. ?Parece que las translocaciones no están presentes en el tumor original, solo en los recurrentes, aquellos que surgen después de que el cáncer original se trate?, continúa Squatrito. ?Esto indica que la resistencia puede ocurrir a consecuencia del propio tratamiento?.

Cambios en la monitorización de la terapia

El hallazgo puede llevar a cambios en los métodos con los que se monitoriza la eficacia de la terapia: ?A día de hoy, el único marcador terapéutico conocido en gliomas es el análisis del estado del promotor de MGMT. Si está metilado, se silencia el gen MGMT y se predice que el paciente responderá a la temozolomida. Nuestro estudio demuestra que este método ya no has válido cuando se ha producido translocación genómica. Aunque su promotor siga bloqueado, el gen está siendo sobreactivado por otros promotores y contribuirá a la recurrencia del tumor?.

Otro importante resultado del trabajo en los modelos animales es que los investigadores han detectado la presencia de esta traslocación de MGMT en los exosomas, es decir, en las partículas que el glioma libera al torrente sanguíneo.

?Si este hallazgo se confirma en pacientes, podría constituir una herramienta de detección temprana de resistencia. Mediante un sencillo análisis de biopsia líquida con solo unas muestras de sangre, podríamos saber qué pacientes están desarrollando resistencia a la temozolomida y ayudará a cambiar a otras opciones terapéuticas, cuando estén disponibles?, dice Squatrito

En próximos pasos de la investigación, el equipo identificará nuevas formas de tratamiento para los pacientes resistentes a la temozolomida.

El trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Seve Ballesteros, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Natural Science Foundation of China, el Research Grants Council de Hong Kong, la Beijing Municipal Administration of Hospitals, el Beijing Nova Program y la Beijing Talents Foundation.

agosto 24/2020 (SINC)

Referencia:

Oldrini B. et al.: MGMT genomic rearrangements contribute to chemotherapy resistance in gliomas. Nature Communications, (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-17717-0

Un equipo internacional de científicos ha descubierto un virus bacteriano en la microbiota intestinal que potencia la inmunoterapia en pacientes con cáncer. El hallazgo, que cuenta con la participación de Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo y el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, representa una aproximación muy innovadora dirigida a tratar de mejorar las prometedoras técnicas de inmunoterapia del cáncer.

El trabajo, liderado por Laurence Zitvogel y Guido Kroemer, del Hospital Gustave Roussy de París, se publica en la revista Science. Los autores se basaron inicialmente en estudios previos de sus laboratorios que habían demostrado que la microbiota intestinal tiene el potencial de modificar aspectos muy relevantes de la salud humana, incluida la susceptibilidad al cáncer o la extensión de la longevidad.

Se halló un fragmento proteico de un virus bacteriano similar al de proteínas celulares capaces de estimular la respuesta inmune basada en los linfocitos T.

Posteriormente, se examinaron exhaustivamente los componentes del microbioma intestinal humano y de ratones y se encontró un fragmento proteico de un virus bacteriano (el bacteriófago 13144 de la bacteria Enterococcus hirae) similar al de proteínas celulares capaces de estimular la respuesta inmune basada en los linfocitos T.

Estudios adicionales revelaron que este fragmento de proteína viral estaba presente en pacientes con cáncer renal o cáncer de pulmón cuyos tumores eran sensibles al tratamiento con inmunoterapia.

Además, la introducción de este fragmento proteico viral en el microbioma intestinal favoreció la eliminación de tumores en ratones mediante la potenciación del sistema inmune antitumoral.

Los autores concluyen que estos resultados demuestran ?la extraordinaria y todavía muy desconocida riqueza de los componentes de la microbiota intestinal para estimular respuestas inmunes frente al cáncer o a otras graves enfermedades humanas?. 

agosto 24/2020 (SINC)

Referencia:

Zitvogel L. et al. Cross-reactivity between tumor MHC class I?restricted antigens and an enterococcal bacteriophage. Science.

El pelo que se corta y se descarta en las peluquerías fue la evidencia científica utilizada por un equipo internacional de investigadores, entre los que se encuentra el biólogo del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina (CONICET) Luciano Valenzuela, para testear la calidad de la dieta en los distintos sectores socioeconómicos.

A través de ese trabajo -que se realizó en Estados Unidos, con muestras de pelo de 684 personas, y fue publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), lograron saber que más de la mitad de la población estudiada, que se corresponde con los sectores socioeconómicos más bajos, se alimenta con proteínas animales provenientes de feedlots o corrales de engorde de ganado, que pueden llegar a ser perjudiciales para la salud humana y causar obesidad.

Los científicos pudieron rastrear que, en contraposición, la población de estatus socioeconómico más alto incorpora en su dieta proporcionalmente más proteínas vegetales, lo que redunda en que tengan una mejor alimentación y salud. Eso aumenta la brecha de calidad de vida entre los sectores sociales. ¿Cómo llegaron a esas inferencias? La técnica se llama medición de isótopos estables y se utiliza, en general, para estudiar poblaciones antiguas. Se trata de medir las moléculas de distintos compuestos ?en este caso, de nitrógeno y carbono- alojadas en huesos, dientes o pelos.

En este trabajo, el equipo de investigadores decidió estudiar el pelo porque es de las únicas muestras que no necesita un consentimiento voluntario ni es invasiva. ?El pelo es quizás la única muestra de tejido humano que puede encontrarse en basura: tirada en los pisos de peluquería?, señala Valenzuela, que trabaja en el Laboratorio de Ecología Evolutiva Humana (LEEH), con sede en la Unidad de Enseñanza Universitaria Quequén de la Facultad de Ciencias Sociales de la Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires (UNICEN). Además, el pelo está compuesto principalmente por la proteína queratina, es decir, por aminoácidos que provienen de las proteínas que consumen los seres humanos, y que por ende, dice mucho de su dieta.

Hace algunos años, cuando estaba haciendo su doctorado en Estados Unidos, Valenzuela ya había medido isótopos estables en pelo de niños y niñas de escuelas primarias y secundarias, para realizar estimaciones de la dieta, con el mismo principio: ?Ver qué podíamos decir de la dieta de la gente ?recuerda-. Pero esta vez, nos propusimos tratar de ver si a través de la medición de isótopos estables en el cabello de las personas, podíamos detectar diferencias en sus patrones de dieta general. No cosas específicas, sino si eran veganos, vegetarianos, omnívoros, y dentro de esas categorías, ver si la proteína consumida en los omnívoros era de origen vegetal o animal. Lo que suele estudiarse con la técnica de isótopos estables son las moléculas alojadas en los restos arqueológicos. Pero una de las novedades de este estudio es que la técnica se utilizó para estudiar una población actual?.

La muestra que utilizaron fue de peluquerías de 97 ciudades del centro oeste de Estados Unidos, a las que se agregaron otras muestras colectadas en 29 barrios del valle de Salt Lake City, en el Estado de Utah. A esas muestras les realizaron el análisis de isótopos estables de carbono y nitrógeno.  Todo estuvo basado en los valores isotópicos del pelo y en saber los valores isotópicos de los alimentos ?explica Valenzuela-. Conociendo la distribución isotópica de ciertos grupos de alimentos -de la carne, del pollo, del chancho, de las verduras-, lo que hicimos fue convertir esos valores isotópicos a los valores isotópicos de la comida de las personas a partir de su cabello, y calcular proporciones: qué proporción de proteína animal comió cada persona, qué proporción de proteína vegetal.

Luego, relacionaron esos dos valores con los índices de estatus socioeconómicos extraídos de censos nacionales y estatales. ?Así vimos que a medida que, aumenta el consumo de proteína animal proveniente de lo que nosotros acá llamamos feedlots, que son producciones industrializadas de proteína animal -grandes producciones de vacas, chanchos, alimentados con maíz, disminuye el estatus socioeconómico?, señala Valenzuela. Ese promedio de consumo de proteína derivada de feedlots, fue de entre 57 y 75 por ciento en poblaciones de estatus socioeconómico bajo. Es decir, que las personas con estatus socioeconómico más bajo son las que más están consumiendo este tipo de proteína barata, que se encuentra en hamburguesas, salchichas y otros alimentos ultraprocesados. Y el consumo de estos alimentos va en detrimento de una dieta más balanceada, con más vegetales, frutas, granos, advierte el científico.

Al mismo tiempo, en el estudio, observaron que a medida que aumenta el estatus socioeconómico, disminuye la proporción de estas proteínas animales, y aumenta la proporción de consumo de vegetales, frutas, y una alimentación más relacionada con una dieta saludable.

Ahora bien, ¿cómo midieron el estatus socioeconómico? ?A través de una variable rara -explica Valenzuela-: cuando colectamos pelo de las peluquerías además averiguamos costo promedio del corte de pelo. Y luego vimos que había una correlación muy fuerte entre eso y los valores isotópicos y las proporciones de proteína. A medida que el costo del corte de pelo aumentó, la persona que se cortó el pelo tenía una dieta más balanceada y saludable. Eso nos condujo a sacar una relación con el estatus socioeconómico de los barrios donde se produjeron las distintas muestras. Luego, cotejaron la información inferida a partir de las muestras, con aquellos datos alusivos a la alimentación y el estatus socioeconómico y obesidad extraídos de censos poblacionales, encuestas hechas por el gobierno mediante llamadas telefónicas o cuestionarios.

A partir de ese índice de estatus socioeconómico, establecieron una relación con la obesidad. ?Lo que vimos, es que los valores de isótopos estables para cada ciudad y barrio están correlacionados con el promedio de obesidad de esos lugares, de esas ciudades o barrios, también extraídos de bases de datos de censos. O sea que a medida que en la población aumenta la proporción de proteínas derivadas de esos animales, también aumenta la obesidad. Y si bien son tendencias de Estados Unidos, la globalización hace que nos vayamos homogeneizando, y que los países occidentales, sobre todo en las grandes ciudades, mostremos tendencias similares. Cada vez nos alimentamos más a través de feedlots, y menos con consumidores locales?, advierte Valenzuela.

En el trabajo, los científicos ponen una voz de alerta alrededor de la desigualdad entre los extremos socioeconómicos: ?Vemos que se producen estas proteínas baratas, a las que tienen un mayor acceso las poblaciones de estatus socioeconómico más bajo, y que hacen que su alto consumo vaya en detrimento de dejar de consumir otros productos más saludables, como lácteos, frutas verduras?.

El objetivo ahora es que las mismas estimaciones se puedan realizar en Argentina. Para eso, Valenzuela acaba de lanzar una colecta de pelo de barba. Elegimos el pelo de barba porque es el pelo que crece más rápido. Entonces, si analizamos el pelo de barba vamos a analizar el pelo que creció sí o sí en cuarentena.

Es decir que vamos a poder ver la señal isotópica ?las moléculas y proteínas- consumidas en el agua y en los alimentos de personas durante el aislamiento. Es un momento ideal, porque las personas están aisladas, en cuarentena, y no se movieron de sus casas. Así que vamos a poder averiguar cómo come y qué fuente de agua beben las personas en su hogar, con muy poco margen de error, dice Valenzuela esperanzado.

Con eso queremos armar un archivo de muestras para hacer análisis de isótopos estables ?continúa-. La idea con eso es hacer análisis de carbono y nitrógeno, para hacer interpretaciones de dieta, y también medir isótopos estables de oxígeno e hidrógeno que están relacionados más a la cuestión forense, para tratar de determinar la región de origen. La misma muestra nos va a permitir tener un pantallazo de la población argentina en cuanto a sus hábitos de nutrición, y también de movilidad de las personas, para utilizar en casos forenses.

 agosto 24/2020 (Dicyt)

La artritis afecta a casi el 2 % de la población mundial, alrededor de 150 millones de personas. Y todavía no existe un tratamiento eficaz afianzado contra esta dolencia. Pero una nueva molécula, desarrollada en laboratorio, ha mostrado ahora un potencial efecto terapéutico.

La misma se puso a prueba en ratones con artritis inducida genéticamente y suprimió el proceso inflamatorio, disminuyó la inflamación y redujo la degradación del tejido articular. Los animales a los que se trató con esta sustancia exhibieron menos dolor, menor edema y una disminución del score clínico (es decir, de la extensión del cuadro inflamatorio) en comparación con los animales a los cuales no se les aplicó el tratamiento.

Estos resultados figuran en un artículo publicado en el Faseb Journal, de la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental (Faseb).

?Este estudio demostró que esta nueva molécula es capaz de controlar las manifestaciones más graves de la enfermedad?, declaró el investigador Marcelo Henrique Napimoga, director de Posgrado, Investigación y Extensión de la Facultad São Leopoldo Mandic y coordinador de la investigación en Brasil, realizada en el marco de un Proyecto Temático que cuenta con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo ( FAPESP).

A la nueva molécula se la conoce con el nombre de TPPU, las siglas derivadas de su fórmula química 1-trifluorometoxifenil-3-(1-propionilpiperidin-4-il) urea. Y su función de interés consiste en inhibir la acción de la enzima epoxihidrolasa soluble (sEH), que cumple un papel clave en el desencadenamiento del proceso inflamatorio, y que eventualmente puede llevar a la inflamación crónica.

?Nuestro organismo produce una sustancia protectora natural contra la inflamación: el ácido epoxieicosatrienoico (EET). Sin embargo, la enzima epoxihidrolasa soluble (sEH) convierte al EET en ácido 1,2-dihidroxieicosatrienoico (DHET), el cual aparte de no ser capaz de controlar la inflamación, puede incluso generar efectos proinflamatorios. Por ende, la inhibición de la sEH es decisiva en el tratamiento destinado a enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. Esto es lo que hace la TPPU?, explica Napimoga.

En animales tratado con TPPU hubo una importante disminución del edema (hinchazón) y del score clínico (la cantidad de dedos afectados). Además, según Napimoga, el tratamiento produjo también la disminución del dolor asociado al cuadro inflamatorio. ?Esto sucedió porque el control del proceso inflamatorio hizo que la migración de leucocitos hacia la zona afectada pudiese disminuir y, de este modo, no solamente mejoró el cuadro, sino que también se preservó de la degradación a los cartílagos?, comenta el investigador. ?Asimismo, en el grupo tratado se registró un aumento de la cantidad de linfocitos T regulatorios, que son células importantes para inhibir la inflamación, y una disminución de los linfocitos Th17, que son altamente inflamatorios?, añade.

La TPPU fue diseñada de modo tal que tenga buena tolerancia y absorción al administrársela por vía oral. ?Lo que esta hace es favorecer un proceso natural de defensa, al incrementar la cantidad de metabolitos que nuestro propio organismo produce. Esto constituye una gran ventaja en comparación con los tratamientos convencionales, que se basan en el uso de grandes dosis de corticoides, con efectos colaterales indeseables?, puntualiza Napimoga. ?Aparte del excelente efecto antiinflamatorio, la TPPU mostró un potente efecto analgésico?, prosigue.

El investigador Bruce Hammock, docente de la University of California Davis, quien desarrolló la TPPU y fue coautor del artículo publicado en el Faseb Journal, recibió recientemente una asignación presupuestaria por valor de 15 millones de dólares del National Institute on Drug Abuse (NIDA) cuyo objetivo es llevar adelante el ensayo clínico en humanos de una terapia no opiácea para el tratamiento del dolor.

agosto 24/2020 (Dicyt)

Se realizó un estudio comparativo basándose en los historiales médicos de 1 742 pacientes taiwaneses con enfermedad inflamatoria intestinal, mayores de 45 años, que se compararon con 17 420 sujetos control que no la padecían pero que compartían otras similitudes, como edad, sexo, nivel socioeconómico y otras afecciones de la salud vinculadas con el riesgo de demencia (hipertensión, diabetes, ictus).

Se plantea que las personas con enfermedad inflamatoria intestinal: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, podrían ser vulnerables a un mayor riesgo de demencia.

En total, un 5,5 % de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal fueron diagnosticados de demencia a lo largo de 16 años de seguimiento, frente a un 1,4 % del grupo control. También se les diagnosticó siete años antes, a los 76,24 años de media, frente a los 83,45 años de media del grupo control. Tras sopesar otros factores, la enfermedad inflamatoria intestinal seguía asociándose con un riesgo dos veces más alto de demencia.

Según los autores, los hallazgos no prueban que la enfermedad inflamatoria intestinal contribuya de forma directa a la demencia, pero cabría preguntarse el papel que podría desempeñar el eje cerebro-intestino, que se refiere a la compleja comunicación entre el sistema digestivo y el sistema nervioso central.

agosto 24/2020 (Neurología)

Referencia:

Zhang B, Wang HE, Bai YM, Tsai SJ, Su TP, Chen TJ, et al.:Inflammatory bowel disease is associated with higher dementia risk: a nationwide longitudinal study. Gut 2020.

Investigadores de la Universidad de Copenhague, liderados por el español Guillermo Montoya, han descrito la estructura atómica de Cmr-?, el sistema CRISPR Cas de mayor tamaño y complejidad. Además, han observado cómo funciona su respuesta inmunitaria contra los fagos invasores de las bacterias. El hallazgo podría tener aplicaciones futuras en la lucha contra la resistencia a los antibióticos.

Un equipo liderado por el biólogo molecular español Guillermo Montoya en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, ha logrado determinar y analizar la estructura atómica del sistema CRISPR más complejo y de mayor tamaño conocido hasta ahora.

El sistema, descrito en un estudio que se publica en la revista Molecular Cell, se denomina Cmr-? y pertenece al subgrupo CRISPR Cas tipo III-B. Los investigadores han utilizado una tecnología avanzada de criomicroscopía electrónica (CryoEM) para mapearlo.

CRIPSPR Cas Cmr-? puede , entre otras cosas, ?eliminar el ARN del invasor específicamente y el ADN y ARN de una sola hebra de manera inespecífica, por lo tanto, funciona como una trituradora de ácidos nucleicos?, dice Montoya

“Hemos resuelto el mayor y más complicado sistema CRISPR Cas visto hasta ahora que elimina el material genético de virus bacterianos u otro tipo de invasores. Gracias a esta información, hemos logrado entender cómo funciona a nivel molecular”, dice Montoya a SINC.

El investigador aclara que ?será muy difícil que este complejo proteico pueda ser usado para la edición de genes como se hace con las famosas tijeras moleculares CRISPR Cas9, debido a su complejidad y a su tamaño, ya que es alrededor de cinco veces mayor?.

Sin embargo, opina que en el futuro este sistema ?podría ser clave para entender la respuesta inmunitaria de las bacterias y tener aplicación en la lucha contra la resistencia a los antibióticos?.

Lucha contra los fagos invasores

CRISPR se encuentra en organismos procariotas (bacterias y arqueobacterias) y está involucrado en su sistema inmunitario, donde tiene una función clave en la constante lucha contra los fagos invasores, virus específicos de bacterias.

Según Montoya, CRISPR Cas Cmr-? puede tener además potencial terapéutico. En el futuro, podríamos ser capaces de utilizarlo para el diagnóstico de problemas de salud que hasta el momento se nos escapaban. Ahora, nuestro objetivo es buscar una aplicación para este sistema”, destaca el investigador.

En el nuevo estudio, Montoya y su equipo han investigado los mecanismos detrás de la respuesta inmunitaria de Cmr-? contra estos fagos y cómo se regula.

Nuestros hallazgos destacan las diversas estrategias de defensa de la familia CRISPR de tipo III. También hemos identificado una subunidad única llamada Cmr7, que parece controlar la actividad del complejo proteico, y creemos además que puede defenderse contra posibles proteínas virales anti-CRISPR, detalla Nicholas Heelund Sofos, coautor del estudio.

Una empresa para mejorar el diagnóstico y el tratamiento con CRISPR

Guillermo Montoya, junto con Stefano Stella, uno de los investigadores de su equipo, han creado empresa llamada TwelveBIO. Su objetivo, dicen a SINC, es mejorar la tecnología CRISPR aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

La nueva compañía, creada a finales de 2019, es un spin off de la Universidad de Copenhague y ha recibido subvenciones de fundaciones danesas de cerca de 500 000 euros para su puesta en marcha.

Montoya explica que la firma está ahora mismo centrada en las posibles aplicaciones en diagnóstico y tratamiento de las tijeras moleculares de edición genética CRISPR-Cas12, que ?tiene un gran potencial para la identificación de biomarcadores, como patógenos y mutaciones de cáncer en muestras de pacientes clínicos?, señala.

Por su parte, Stefano Stella indica que ?Cas12a es la herramienta de edición de próxima generación, gracias a su mayor especificidad en comparación con la proteína Cas9, que fue la primera enzima CRISPR descubierta en 2012″.

agosto 24/2020 (SINC)

Referencia:

Sofos N. , Feng M., Stella S., Pape T., Fuglsang A., Lin J., Huang Q., Yingjun L, She Q., Montoya G.. ?Structures of the Cmr-? Complex Reveal the Regulation of the Immunity Mechanism of Type III-B CRISPR-Cas?. Molecular Cell . 2020.