El Grupo de Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA participa en el diseño de una metodología basada en la integración de técnicas de análisis digital y genómico de los elementos que forman parte del frente de invasión tumoral (interfaz entre el tejido tumoral y el sano) para inferir agresividad en dos tipos diferentes de tumores agresivos de útero: adenocarcinomas (tumores que se originan en el endometrio) y leiomiosarcomas (tumores que se originan en el miometrio). Este proyecto se desarrolla junto a otros grupos de investigación españoles del Programa de Investigación de Tumores de Baja Prevalencia del CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer) del Instituto de Salud Carlos III, recientemente denominado Grupo de Diagnóstico y Terapia de Precisión.

Aunque el cáncer de útero es el más frecuente del aparato reproductor femenino, es de baja prevalencia en la sociedad, lo que explica un conocimiento inferior respecto a otro tipo de tumores más frecuentes. Incrementar el conocimiento de estas patologías es el objetivo del Grupo de Diagnóstico y Terapia de Precisión del CIBERONC, al que pertenece el citado grupo de INCLIVA.

El actual trabajo tiene como investigadores principales a los doctores Rosa Noguera, coordinadora del Grupo de Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos de INCLIVA, y Xavier Matias-Guiu, jefe de servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Bellvitge. Su desarrollo y resultados se resumen en el artículo ?Integrating digital pathology with transcriptomic and epigenomic tools for predicting metastatic uterine tumor aggressiveness?, publicado recientemente en Frontiers in Cell and Developmental Biology, que tiene como co-autora primera a Sofía Granados Aparici, investigadora del Grupo de la Dra. Noguera en INCLIVA.

El punto de partida era un estudio previo en el que se empleaban las mismas herramientas para evaluar las diferencias entre estos dos tipos de tumores antes de la metástasis. Ahí ya se observaban pequeñas diferencias en su respuesta antimicrobiana.

El campo de la oncología de precisión se verá muy beneficiado con la aparición de este tipo de herramientas, ya que permiten determinar qué elementos de los que componen el tumor son claves para predecir metástasis, qué tipo de terapias novedosas pueden aumentar la efectividad de los tratamientos actuales y cuáles son más específicas y personalizadas para mejorar la calidad de vida de las pacientes.

En este estudio, desarrollado a lo largo de dos años y concluido en septiembre de 2022, se han comparado distintos aspectos de la composición de los elementos del tumor en la zona de invasión al tejido sano en muestras de biopsias de adenocarcinoma y leiomiosarcoma antes y después de su metástasis a pulmón.

En primer lugar, mediante análisis de imagen digital, se han estudiado los patrones de andamiaje de un tipo de fibras de colágeno, las fibras reticulares. La organización de las fibras en el frente de invasión tumoral en otros tumores, como el de mama, ya permite determinar si el tumor tiene un comportamiento más o menos agresivo. En segundo lugar, se ha obtenido información sobre los tipos de células inmunitarias que se infiltran en la zona de invasión, ya que las células inmunes tienen un valor esencial en la lucha contra la agresividad tumoral y han permitido la emergencia de terapias novedosas como la inmunoterapia.

Finalmente, se han estudiado de forma detallada, los cambios a dos niveles genómicos: el epigenómico, que determina cómo se ve facilitada la activación de los genes, y el transcriptómico, que muestra qué genes están activos. Comparando estos dos tipos de tumores agresivos de útero, los investigadores han observado una clara asociación entre la disposición de las fibras de reticulina, la composición de células inmunitarias y los cambios genómicos, factores que indicarían que un tumor es más agresivo que el otro.

Junto con la supervisión y validación de los patólogos expertos, el desarrollo de estas metodologías integradoras podría incorporarse a la evaluación patológica rutinaria para incrementar la precisión a nivel diagnóstico, pronóstico y/o terapéutico.

Los tumores agresivos uterinos, como el resto de tumores de baja prevalencia, requieren la colaboración entre instituciones y hospitales para poder establecer cohortes con un número suficiente de pacientes para los estudios de investigación. La cohorte de estudio se realizó mediante la contribución de muestras de pacientes procedentes del Hospital Universitari Vall d?Hebron y Hospital Universitari de Bellvitge de Barcelona, Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida, Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla y Hospital Universitario de Oslo.

La publicación del artículo en Frontiers in Cell and Developmental Biology representa el resultado de la sólida colaboración entre los distintos grupos de tumores de baja prevalencia de CIBERONC. El estudio, además de abordar futuras alternativas clínicas de tratamiento oncológico de tumores uterinos agresivos, sienta las bases para una estrecha colaboración multidisciplinar y de alcance transversal en la investigación de otros tipos de tumores más prevalentes. Con el fin de desarrollar una estrategia más integrativa, se intentarán optimizar sistemas de inteligencia artificial, biosensores y modelos 3D sintéticos para identificar posibles dianas terapéuticas e implementar regímenes terapéuticos personalizados.

Abril 12/2023 (Agencia Iberoamericana para la Difusión de la Ciencia y la Tecnología) – Tomado de la selección de noticias sobre salud, España. Copyright 2023. Fundación 3CNI.

Investigadores de la Universidad de California Los Ángeles han identificado un mecanismo que podría explicar por qué las mujeres son menos susceptibles a infecciones virales como la del reciente coronavirus: la presencia de una mayor dosis de un gen que escapa de la inactivación del cromosoma X en linfocitos.

Como ocurre con otras características o rasgos, existen diferencias en la respuesta inmunitaria entre ambos sexos biológicos. Las mujeres suelen ser más proclives a las enfermedades autoinmunes, mientras que los hombres son más susceptibles a ciertas infecciones virales, como se puso de manifiesto en la reciente pandemia de COVID-19.

Un reciente estudio publicado en Nature Inmunology ofrece una explicación a la diferencia de susceptibilidad a algunas infecciones virales. El equipo ha identificado un gen, que escapa a la inactivación del cromosoma X y se expresa a mayores niveles en un tipo de célula inmunitaria en mujeres, facilitando su acción antiviral.

Los linfocitos NK como elemento central de las diferencias en la respuesta antiviral

Los linfocitos o células NK  (del inglés Natural Killer) representan una de las primeras líneas de defensa del organismo frente a virus por lo que estudios previos ya habían planteado que este tipo de células podría estar implicado en las diferencias en la respuesta antiviral entre ambos sexos.

Hasta el momento se sabía que el número de linfocitos NK es mayor en hombres que en mujeres, lo que resultaba inesperado, teniendo en cuenta que los hombres son más susceptibles a los virus. Ahora, los investigadores de la Universidad de California Los Angeles han encontrado una diferencia genética entre hombres y mujeres que lleva a que los linfocitos NK de las mujeres sean más efectivos frente a los virus.

Un gen que escapa a la inactivación del cromosoma X contribuye a  mejorar la eficacia de los linfocitos NK

A partir del análisis de expresión de linfocitos NK de ambos sexos, los investigadores encontraron que el gen KDM6A, se expresa a menores niveles en individuos masculinos que en los femeninos, tanto en ratón como en humanos.

El gen KDM6A codifica para UTX, un regulador epigenético que modula la expresión génica. Una característica de KDM6A es que se localiza en el cromosoma X, del que las mujeres tienen dos copias y los hombres una única. Para mantener el equilibrio de dosis génica entre ambos sexos, en las células de sexo femenino se produce la inactivación de uno de los dos cromosomas X. No obstante, algunos genes escapan a esa inactivación, contribuyendo a las diferencias entre ambos sexos. Este es el caso del gen que codifica para UTX.

Los investigadores han encontrado que KDM6A se expresa de forma más elevada en miembros del sexo femenino, independientemente de los niveles de hormonas gonadales. Por tanto la expresión diferencial de KDM6A entre ambos sexos es una característica de dimorfismo sexual independiente de las hormonas sexuales.

En los diferentes experimentos realizados los investigadores encontraron que, por una parte UTX regula el número de linfocitos NK, afectando negativamente a su supervivencia (razón por la cual las mujeres tienen menor número de estas células), y por otra aumenta su efectividad y efecto citotóxico.

?Aunque se sabe que los hombres tienen más células NK en comparación con las mujeres, no entendíamos por qué el aumento del número de células NK no era más protector durante las infecciones virales. Resulta que las mujeres tienen más UTX en sus células NK que los hombres, lo que les permite luchar contra las infecciones virales de manera más eficiente?, dijo la coautora principal, la Dra. Maureen Su, profesora de microbiología, inmunología y genética molecular y de pediatría en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA.

A través de su papel como regulador epigenético, ?la proteína UTX de las células NK es necesaria para controlar la eficacia biológica de las células NK, modular la accesibilidad a motivos de unión de factores de transcripción, aumentar la accesibilidad en genes efectores y preparar a las células NK para una rápida respuesta a la infección viral?, señalan los autores en el trabajo.

Implicaciones terapéuticas de los resultados

Los resultados del trabajo tienen diversas implicaciones para la práctica clínica. En primer lugar, pueden ser aplicados en el desarrollo de aproximaciones terapéuticas más personalizadas. Las diferencias en la función de los linfocitos NK observadas en ambos sexos apuntan a considerar el sexo biológico como variable en ciertos escenarios, como por ejemplo el de hombres con enfermedad viral grave donde ?aumentar la actividad de UTX en las células NK podría proporcionar beneficio terapéutico?, señalan los autores.

Otro escenario de interés podría ser el de las terapias celulares frente al cáncer. ?Dada la emoción reciente con el uso de linfocitos NK en la clínica, necesitaremos incorporar el sexo como un factor biológico en las decisiones de tratamiento y el diseño de la inmunoterapia?, ha señalado Tim O?Sullivan, profesor de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular en la Universidad de California Los Angeles y uno de los directores del trabajo.

Además, los resultados aportan información que podría ser útil para comprender mejor dos condiciones asociadas a la deficiencia de  UTX: el síndrome de Kabuki y el síndrome de Turner. Ambas conllevan una alteración del sistema inmunitario y un riesgo aumentado a las infecciones. Estudios futuros deberán evaluar si las diferencias observadas entre ambos sexos en las linfocitos NK pueden tener relevancia en estas enfermedades.

Por último, los investigadores también plantean que serán necesarios nuevos estudios para determinar si UTX actúa también modulando las diferencias entre sexos que se observan en otros tipos celulares inmunitarios, como las células B, monocitos, neutrófilos o ciertos linfocitos T.

Artículo científico: Cheng, M.I., Li, J.H., Riggan, L. et al. The X-linked epigenetic regulator UTX controls NK cell-intrinsic sex differences. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01463-8

Fuente:  An extra X chromosome-linked gene may explain decreased viral infection severity in females. https://www.uclahealth.org/news/extra-x-chromosome-linked-gene-may-explain-decreased-viral

Abril 12/2023 (Genotipia) – Tomado de la selección de Genética Médica. Copyright 2023. Genotipia

Un estudio publicado en la revista Cells ha descrito alteraciones metabólicas asociadas a la enfermedad de Parkinson. En concreto, esta investigación colaborativa, liderada desde el área de Enfermedades Neurodegenerativas del CIBER (CIBERNED), la Universidad de Extremadura y la Universidad Complutense de Madrid muestras alteraciones en el metabolismo lipídico en modelos genéticos de la enfermedad, pudiendo contribuir estos hallazgos a mejorar el diagnóstico y búsqueda de nuevas dianas farmacológicas.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo crónico de etiología todavía no bien conocida y de diagnóstico complicado hasta fases muy avanzadas de la enfermedad. La identificación de biomarcadores predictivos y/o de seguimiento de la enfermedad de Parkinson constituye constituye precisamente uno de los objetivos principales para el diagnóstico precoz de esta enfermedad. Sin embargo, la EP no solo está intrínsecamente relacionada con problemas neurológicos, sino también a una serie de alteraciones en el metabolismo periférico. El propósito de este estudio fue el de identificar cambios metabólicos en el hígado en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson con el alcance de encontrar nuevos biomarcadores periféricos para el diagnóstico de esta enfermedad. Para lograr este objetivo, utilizamos espectrometría de masas, tecnología para determinar el perfil metabolómico completo de muestras de tejido hepático de ratones control, tratados con 6-hidroxidopamina (tóxico que se utiliza en modelos animales para mimetizar el Parkinson idiopático) y ratones que presentan la mutación G2019S en el gen LRRK2/PARK8 (uno de los modelos genéticos más extendidos de la enfermedad).

Este análisis reveló que el metabolismo de carbohidratos, nucleótidos y nucleósidos se alteró de manera similar en el hígado de los dos modelos de enfermedad. Sin embargo, los ácidos grasos de cadena larga, la fosfatidilcolina y otros metabolitos relacionados con el perfil lipídico solo se alteraron en hepatocitos de ratones G2019S-LRRK2. En resumen, «estos resultados revelan diferencias, principalmente en el metabolismo de los lípidos, entre modelos idiopáticos y genéticos de la enfermedad de Parkinson y abre nuevas posibilidades para comprender mejor la etiología de este trastorno neurológico, así como el posible establecimiento de rubricas diagnósticas» aseguran los autores del estudio.

En concreto, esta investigación ha sido llevada a cabo por el Grupo de investigación PARK, integrado en el CIBERNED, que coordina José Manuel Fuentes del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Facultad de Enfermería y Terapia Ocupacional de la Universidad de Extremadura y por José Manuel Bravo-San Pedro del Dpto de Fisiología de la Universidad Complutense de Madrid y asimismo miembro de CIBERNED. En el trabajo también han participado los grupos liderados por Adolfo López de Munain , Ana Pérez y Jordi Pérez de CIBERNED, y el grupo de Guido Kroemer del Centre de Recherche des Cordeliers en Paris.

Abril 12/2023 (Agencia Iberoamericana para la Difusión de la Ciencia y la Tecnología) – Tomado de la selección de noticias sobre salud, España. Copyright 2023. Fundación 3CNI.

El desarrollo de embriones humanos y la formación temprana de órganos siguen sin explorarse en gran medida debido a los problemas éticos relacionados con el uso de embriones para investigación, así como a la disponibilidad limitada de materiales para estudiar. Ahora, un equipo de investigadores de China ha logrado por primera vez crear estructuras similares a embriones a partir de células madre embrionarias de mono. Los investigadores también transfirieron estas estructuras similares a embriones en los úteros de monos hembra y determinaron que las estructuras podían implantarse y provocar una respuesta hormonal similar al embarazo. Los resultados del trabajo se publican en la revista Cell Stem Cell.

«Los mecanismos moleculares de la embriogénesis y la organogénesis humana no están muy claros», dice el coautor Zhen Liu, de la Academia de Ciencias de China (CAS, por sus siglas en inglés) en Shanghái. «Debido a que los monos están estrechamente relacionados con los humanos desde el punto de vista evolutivo, esperamos que el estudio de estos modelos contribuya a profundizar en nuestra comprensión del desarrollo embrionario humano, lo que incluye arrojar luz sobre algunas de las causas de los abortos espontáneos tempranos«, añade Zhen Liu.

«Esta investigación ha creado un sistema similar a un embrión que puede inducirse y cultivarse indefinidamente», dice el coautor correspondiente Quian Sun, también de la CAS. Apunta, además, que el trabajo desarrollado «proporciona nuevas herramientas y perspectivas para la exploración posterior de embriones de primates y la salud médica reproductiva«.

Los investigadores comenzaron con células madre embrionarias de macacos a las que expusieron a una serie de factores de crecimiento en cultivo celular. Estos factores indujeron a las células madre a formar estructuras similares a embriones, por primera vez, utilizando células de primates no humanos.

Cuando se estudiaron bajo un microscopio, se encontró que las estructuras similares a embriones, también llamadas blastoides, tenían una morfología similar a los blastocistos naturales. A medida que se desarrollaron más in vitro , formaron estructuras que se parecían al amnios (saco membranoso más interno que rodea y protege al embrión en desarrollo) y al saco vitelino (anexo embrionario que produce y transporta nutrientes y oxígeno hacia el embrión). Los blastoides también comenzaron a formar los tipos de células que eventualmente forman las tres capas germinales del cuerpo. La secuenciación de ARN de una sola célula reveló que los diferentes tipos de células que se encuentran dentro de las estructuras tenían patrones de expresión génica similares a las células que se encuentran en blastocistos naturales o embriones posteriores a la implantación.

A continuación, los blastoides se transfirieron a los úteros de ocho monas hembras; en tres de ellas se implantaron las estructuras y esta implantación dio lugar a la liberación de progesterona y gonadotropina coriónica, hormonas normalmente asociadas al embarazo. Los blastoides también formaron sacos de gestación temprana, estructuras llenas de líquido que se desarrollan al principio del embarazo para albergar un embrión, y líquido amniótico. Sin embargo, no formaron fetos y las estructuras desaparecieron aproximadamente al cabo de una semana.

En trabajos futuros, los investigadores planean centrarse en desarrollar aún más el sistema de cultivo de estructuras similares a embriones a partir de células de mono. «Esto nos proporcionará un modelo útil para estudios futuros», dice el coautor correspondiente Fan Zhou de la Universidad de Tsinghua. «Una mayor aplicación de blastoides de mono puede ayudar a diseccionar los mecanismos moleculares del desarrollo embrionario de los primates».

Los investigadores reconocen los problemas éticos que rodean a este tipo de investigación, pero subrayan que sigue habiendo muchas diferencias entre estas estructuras similares a embriones y los blastocistos naturales. Y lo que es más importante, las estructuras embrionarias no tienen pleno potencial de desarrollo. Señalan que para que este campo avance es importante que haya debates entre la comunidad científica y el público.

Alfonso Martínez Arias, profesor de investigación ICREA e investigador en Sistemas de Bioingeniería-MELIS de la Universidad Pompeu Fabra, explica, en declaraciones a Science Media Centre España (SMC), que el estudio «es un paso en la caracterización de modelos del desarrollo embrionario basados en células madre embrionarias. Este trabajo está basado en los estudios pioneros de Nicolas Rivron, que fue el primero en construir blastocistos con células madre. El blastocisto es el primer hito en el desarrollo de un mamífero y, por supuesto, de un ser humano. Rivron fue capaz de construir estructuras similares a blastocistos de ratón y humano que llamó blastoides».

Martínez Arias añade que, «desde el punto de vista estructural (genes que expresan sus células), los blastoides son casi idénticos a sus homólogos naturales, los blastocistos. Sin embargo, la prueba de lo que son es funcional. Lo que hace el blastocisto es implantarse en el útero y, una vez bien asentado, comenzar la construcción del organismo con el proceso de gastrulación: la generación de las semillas de cada tejido y órgano a la vez que se ordenan en el espacio». En cualquier caso, este investigador reconoce que «hasta ahora no había evidencia de que los blastoides pudieran implantarse correctamente e iniciar el desarrollo del embrión. En el caso de los humanos, por razones éticas obvias».

En opinión de Martínez Arias, los datos del trabajo de los investigadores chinos «parecen de buena calidad, y aunque la frecuencia de éxito es baja, la demostración de que estos blastoides implantan parece segura. Menos claro es si gastrulan (el proceso por el que el embrión adquiere tres capas germinales» y añade: «Mi impresión es que el proceso de gastrulación es defectuoso. Los pocos embriones que inician esta fase crucial del desarrollo colapsan al poco de iniciar el proceso.

Modelo para estudiar fases del desarrollo

Según dice, el trabajo es un paso más en la caracterización de estos modelos de desarrollo basados en células madre embrionarias y habrá otros, pero «su valor dependerá de dos cosas: la reproducibilidad y la demostración de su valor científico en aportar conocimiento nuevo. Lo último está, por el momento, lejos. Los macacos y los humanos son diferentes, incluso en la manera en la que los blastocistos implantan». Para él este trabajo «es una prueba de concepto que será un reto reproducir por el coste de la investigación -trabajar con primates no es fácil ni asequible-, pero claramente es una evidencia de que los blastoides serán, son, una herramienta útil para estudiar los primeros pasos de la implantación uterina, que afectan a muchos aspectos de la infertilidad«.

Antonio Urries, director de la Unidad de Reproducción Asistida del Hospital Quirónsalud de Zaragoza y presidente de la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (Asebir), aclara en SMC que lo que han desarrollado estos investigadores «no son embriones propiamente dichos, sino estructuras embrioides capaces de comportarse como un embrión en sus primeros días de desarrollo». Recuerda además, que «ya se han conseguido generar con éxito este tipo de estructuras embrioides en humanos con morfología y estructuras similares a los embriones naturales, pero no está permitido su cultivo más allá del día 14 ni su implantación en el útero de una mujer debido a cuestiones éticas«. Por ello, cree que «poder hacer este tipo de investigaciones en una especie tan estrechamente relacionada con la nuestra supone un modelo ideal para el estudio en detalle de las primeras fases de desarrollo de órganos tan vitales de los mamíferos como son el corazón, cerebro o tubo neural. El comienzo de la organogénesis».

Urries también defiende que este trabajo «puede ayudar a profundizar en determinados mecanismos de implantación y comprender por qué fallan los embarazos, detectando aquellas anomalías que pueden generar abortos. Igualmente, nos puede guiar en el desarrollo de órganos y tejidos sintéticos para trasplantes y conocer el origen de algunas enfermedades». El presidente de Asebir reconoce que lo logrado «tiene las limitaciones propias de ser una técnica en fase muy preliminar, fruto de un proceso muy complicado e ineficiente (alrededor del 25%), pero con un gran potencial a futuro y una aplicabilidad en humanos muy esperanzadora».

Por último, Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII, en declaraciones recogidas por SMC, señala que el estudio «no reporta el nacimiento de ningún bebé macaco por el momento. Este es un experimento que no puede realizarse en humanos, por las limitaciones técnicas, legales y éticas asociadas, pero estudios como este, realizado en macacos, nos acercan paulatinamente a dicha posibilidad. Cada vez está más cerca el nacimiento de primates no humanos derivados íntegramente de células troncales pluripotentes embrionarias cultivadas en el laboratorio (el siguiente trabajo que intentarán sin duda llevar a cabo los autores de este estudio), sin necesidad de pasar por la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, como ya es posible, desde hace años, en ratones».

Montoliu añade: «Queda por ver cuántos de estos avances llegarán a ser testados en células troncales pluripotentes embrionarias humanas. Y quizás sería lícito también preguntarnos si deberíamos acometer estos experimentos, cómo deberíamos regularlos y con qué fines deberíamos permitir abordarlos«.

Abril 06/2023 (Diario Médico) – Tomado de la Selección Ginecología y Obstetricia – Publicado en ‘Cell Stem Cell’. Copyright 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.